Hepatocellulært karcinom er den mest almindelige form for leverkræft og rammer tusindvis af mennesker verden over hvert år. At forstå denne alvorlige sygdom, dens risikofaktorer og hvordan den udvikler sig, er vigtigt for personer med øget risiko og deres familier.

Epidemiologi: Hvor almindeligt er hepatocellulært karcinom?

Hepatocellulært karcinom, som ofte forkortes HCC, udgør en betydelig global sundhedsudfordring. Det er den mest almindelige type primær leverkræft og står for cirka 85% til 90% af alle tilfælde af leverkræft^[2]. Ordet “primær” betyder, at kræften opstår i selve leveren, snarere end at den spredes dertil fra en anden del af kroppen. På verdensplan er HCC blevet den sjette mest diagnosticerede kræftform og rangerer som den tredje hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald^[2].

Byrden af denne sygdom fortsætter med at vokse. Aktuelle skøn tyder på, at mere end én million nye tilfælde af leverkræft vil blive diagnosticeret globalt i 2025^[6]. Alene i USA fik cirka 41.000 mennesker en diagnose med leverkræft i 2022, og størstedelen af disse tilfælde var hepatocellulært karcinom^[4]. I Australien diagnosticeres omkring 3.000 mennesker med HCC hvert år, og tallene er stigende^[7].

Visse demografiske mønstre er tydelige, når man undersøger, hvem der får hepatocellulært karcinom. Sygdommen er to til tre gange mere almindelig hos mænd end hos kvinder^[2]. Alder spiller også en betydelig rolle. De fleste mennesker, der diagnosticeres med HCC, er 60 år eller ældre, og de højeste rater forekommer hos mennesker i alderen 60 til 64 år^[7]. HCC er en af de få kræftformer med et incidens-til-mortalitet-forhold tæt på én, hvilket betyder, at næsten lige så mange mennesker dør af denne sygdom, som der diagnosticeres med den hvert år^[3]. Denne alvorlige statistik afspejler både kræftens aggressive natur og udfordringerne ved at opdage den tidligt.

Femårs-overlevelsesraten for HCC forbliver under 20%, hvilket gør den til en af de mest alvorlige kræftdiagnoser^[14]. Denne lave overlevelsesrate skyldes primært, at diagnosen stilles sent, når kræften allerede er betydeligt fremskreden. Når HCC opdages i sine tidlige stadier, kan median overlevelsen nå op på 10 år. Men når diagnosen stilles i et fremskredet stadium, falder median overlevelsen dramatisk til kun et til tre år^[14].

Årsager: Hvad fører til hepatocellulært karcinom?

Hepatocellulært karcinom udvikler sig ikke i et vakuum. I langt de fleste tilfælde – cirka 80% til 90% – opstår HCC hos mennesker, som allerede har cirrose, som er alvorlig ardannelse i leveren^[2]. Cirrose udvikler sig over tid, når leveren bliver beskadiget og betændt, hvilket i sidste ende fører til permanent ardannelse, der påvirker leverens funktion. Når cirrose først er til stede, ligger den årlige risiko for at udvikle HCC på mellem 2% og 4%^[3].

Processen, der fører til HCC, begynder typisk med kronisk leverskade. Når leveren gentagne gange bliver skadet af infektioner, toksiner eller andre faktorer, forsøger den at reparere sig selv. Over tid kan denne konstante reparationsproces føre til fejl i, hvordan levercellerne vokser og deler sig. Disse unormale celler kan formere sig ukontrolleret og danne svulster. Svulsten kan derefter beskadige sundt levervæv, vokse ind i nærliggende blodkar og i sidste ende sprede sig til andre dele af kroppen^[1].

Flere specifikke tilstande er kendt for at forårsage den kroniske leverskade, som kan udvikle sig til cirrose og i sidste ende til HCC. Virale hepatitis-infektioner, især hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV), er store syndere. Tilsammen står disse to vira for mere end 70% af alle HCC-tilfælde på verdensplan^[3]. Hepatitis B alene er ansvarlig for omkring 56% af de globale HCC-tilfælde, mens hepatitis C står for cirka 20%^[3].

Det, der gør hepatitis B særligt bekymrende, er, at det kan føre til HCC, selv uden først at forårsage cirrose. Mens mere end 80% af HBV-relaterede HCC-tilfælde involverer underliggende cirrose, udvikler nogle mennesker leverkræft direkte fra virussen^[3]. Virussen integrerer sit genetiske materiale i menneskets leverceller, hvilket forårsager mutationer, der kan udløse kræftudvikling. En vigtig risikomarkør er at have forhøjede niveauer af hepatitis B-virus i blodet – specifikt niveauer på eller over 10.000 kopier per milliliter^[3].

En anden stadig vigtigere årsag til HCC er metabolisk dysfunktions-associeret steatotisk leversygdom, eller MASLD. Denne tilstand var tidligere kendt som ikke-alkoholisk fedtleversygdom. MASLD opstår, når overskydende fedt ophobes i leveren og forårsager betændelse og skade over tid^[2]. Personer med overvægt, arvelig metabolisk syndrom eller type 2-diabetes har større sandsynlighed for at udvikle MASLD. I vestlige lande bliver MASLD en stadig hyppigere risikofaktor for HCC^[6].

Højt alkoholforbrug er en anden veletableret årsag til leverskade, der fører til HCC. Alkohol er svær for leveren at bearbejde, og at drikke for meget gennem mange år kan i sidste ende føre til cirrose og leverkræft^[2]. Leveren er ansvarlig for at nedbryde og fjerne alkohol fra kroppen, men kronisk stort alkoholforbrug overvelder denne kapacitet og forårsager gentagen skade på levercellerne.

Risikofaktorer: Hvem har størst risiko?

At forstå, hvem der har størst risiko for hepatocellulært karcinom, hjælper med at identificere mennesker, som ville have gavn af regelmæssig screening. De mest betydningsfulde risikofaktorer involverer alle tilstande, der forårsager langvarig leverbetændelse og skade.

Kronisk hepatitis B-infektion er en stor risikofaktor. Denne virusinfektion spredes gennem kropsvæsker, herunder blod, sæd og andre væsker. Vigtigt er, at hepatitis B kan føre til HCC, selv før cirrose udvikler sig, eller uden at cirrose nogensinde opstår^[2]. Virussen rammer mere end 250 millioner mennesker på verdensplan og er den mest almindelige årsag til kronisk hepatitis globalt^[3].

Kronisk hepatitis C-infektion, som spredes gennem kontakt med inficeret blod, er en anden stor risikofaktor. Mennesker, der injicerer stoffer, modtog blodtransfusioner før udbredt screening begyndte, eller havde visse medicinske procedurer med utilstrækkeligt steriliseret udstyr, står over for højere risiko for hepatitis C-infektion.

Metabolisk dysfunktions-associeret steatotisk leversygdom (MASLD) repræsenterer en voksende risikofaktor, især i udviklede lande. Personer med overvægt, type 2-diabetes eller metabolisk syndrom har større sandsynlighed for at udvikle denne tilstand^[2]. Fedtophobningen i leveren kan udvikle sig fra simpel fedtlever til metabolisk dysfunktions-associeret steatohepatitis (MASH), hvor betændelse og celleskade opstår. MASH kan i sidste ende føre til cirrose og øge risikoen for HCC.

Alkoholmisbrug øger risikoen for HCC betydeligt. Definitionen af stort alkoholforbrug varierer, men kronisk overdrevet alkoholforbrug gennem mange år skader leveren og kan føre til alkoholisk cirrose. Når det kombineres med andre risikofaktorer, såsom viral hepatitis, fører alkoholforbrug til en endnu større risiko for at udvikle leverkræft^[20].

Flere andre faktorer kan øge risikoen. Tobaksbrug er blevet forbundet med højere rater af HCC^[4]. Visse arvelige sygdomme, såsom hæmokromatose (hvor kroppen oplagrer for meget jern) og Wilsons sygdom (hvor kobber ophobes), kan beskadige leveren over tid. At være mand og høj alder øger også risikoen, da HCC forekommer hyppigere hos mænd og hos mennesker over 60 år.

Symptomer: Hvordan føles hepatocellulært karcinom?

En af de mest udfordrende aspekter ved hepatocellulært karcinom er, at det ofte ikke forårsager symptomer i sine tidlige stadier. Dette er grunden til, at mange mennesker først diagnosticeres, når kræften allerede er betydeligt fremskreden. Når symptomer endelig viser sig, indikerer de normalt, at kræften er i et mere fremskredet stadium^[7].

Efterhånden som HCC skrider frem, kan folk begynde at bemærke en følelse af mæthed eller opdage en hård bule under deres ribben på højre side af kroppen. Dette sker, fordi leveren, som sidder på højre side af maven lige under ribbenene, bliver forstørret, efterhånden som svulster vokser^[2]. Nogle mennesker oplever også mæthed under ribbenene på venstre side, hvilket sker, når milten bliver forstørret.

Et andet almindeligt symptom er udvikling af gulsot, hvor huden og det hvide i øjnene bliver gule. Gulsot opstår, når leveren ikke længere effektivt kan bearbejde bilirubin, et gult pigment, der produceres, når røde blodlegemer nedbrydes. Når bilirubin ophobes i kroppen, forårsager det denne karakteristiske gulning^[2]. Sammen med gul hud og øjne kan folk bemærke, at deres urin bliver mørk, næsten tefarvet, mens deres afføring bliver bleg.

Mange mennesker med HCC oplever en hævet eller oppustet mave. Dette sker, når væske samler sig i bughulen, en tilstand kaldet ascites. Maven kan føles stram og ubehagelig, som om den fylder sig med væske^[2]. Dette symptom udvikler sig ofte, efterhånden som leverfunktionen aftager.

Ændringer i appetit og vægt er også almindelige. Folk kan miste appetitten eller føle sig mætte efter kun at have spist en lille mængde mad. Uforklarligt vægttab ledsager ofte HCC^[2]. Kvalme og opkastning kan forekomme, da kræften påvirker normal fordøjelse og leverfunktion. Nogle mennesker udvikler også vedvarende kløe, som kan være svær at lindre.

Generelle symptomer som ekstrem træthed og svaghed rapporteres ofte. Smerter i den øvre højre del af kroppen eller i højre skulder kan udvikle sig, efterhånden som svulsten vokser og påvirker det omgivende væv^[7].

Det er vigtigt at huske, at mange andre tilstande kan forårsage de samme symptomer, hvoraf de fleste er langt mindre alvorlige end leverkræft. Men hvis symptomerne varer længere end to uger, er det vigtigt at se en læge for evaluering^[2]. Tidlig opdagelse forbedrer behandlingsresultater og overlevelsesrater betydeligt.

Forebyggelse: Kan hepatocellulært karcinom forebygges?

Mens ikke alle tilfælde af hepatocellulært karcinom kan forebygges, er der flere vigtige skridt, mennesker kan tage for at reducere deres risiko. Fordi de fleste HCC-tilfælde udvikler sig hos mennesker med kronisk leversygdom, er beskyttelse af leveren mod skade nøglen til forebyggelse.

Vaccination mod hepatitis B-virus er en af de mest effektive forebyggende foranstaltninger, der er tilgængelige. Hepatitis B-vaccinen er sikker og meget effektiv til at forebygge infektion. Da hepatitis B er en hovedårsag til HCC på verdensplan, har udbredte vaccinationsprogrammer potentialet til at reducere leverkræftrater betydeligt. Mennesker, der ikke er blevet vaccineret, bør tale med deres læge om at få vaccinen.

For hepatitis C findes der i øjeblikket ingen vaccine tilgængelig, men infektionen kan kureres med antivirale lægemidler. Personer med risiko for hepatitis C bør blive testet, og dem, der tester positivt, bør modtage behandling. At kurere hepatitis C reducerer risikoen for cirrose og leverkræft.

Livsstilsændringer spiller en afgørende rolle i forebyggelsen. At opretholde en sund vægt er vigtigt, da overvægt øger risikoen for MASLD, som kan udvikle sig til cirrose og HCC. En afbalanceret kost rig på grøntsager, frugt, fuldkorn og sunde proteiner understøtter leverens sundhed. Forskning tyder på, at indtag af omega-3-fedtsyrer, der findes i fisk, samt at spise masser af grøntsager og fiber, kan være beskyttende mod HCC. I modsætning hertil er et højt forbrug af rødt kød, mættet fedt, kolesterol og sukker blevet forbundet med øget risiko^[20].

Regelmæssig fysisk aktivitet ser ud til at have en gavnlig effekt på at reducere HCC-risikoen, selvom den optimale varighed, type og intensitet af træning stadig undersøges^[20]. Træning hjælper med at opretholde en sund vægt, reducerer fedtophobning i leveren og har anti-inflammatoriske effekter.

At undgå eller begrænse alkoholforbrug er kritisk for leverens sundhed. Selv moderat alkoholbrug kan være skadeligt for mennesker med eksisterende leversygdom. For dem uden leversygdom er det tilrådeligt at holde sig inden for anbefalede grænser eller helt at afholde sig. Personer med alkoholmisbrug bør søge hjælp og støtte til at reducere eller stoppe med at drikke.

At holde op med at ryge er også vigtigt. Rygning er blevet forbundet med øget HCC-risiko og kan forværre skaden forårsaget af andre risikofaktorer^[20]. Kombineret med alkoholforbrug fører rygning til endnu større risiko.

For mennesker med eksisterende leversygdom eller cirrose er regelmæssig screening en form for sekundær forebyggelse. Selvom screening ikke forhindrer HCC i at udvikle sig, kan den opdage kræften på et tidligt, mere behandleligt stadium. De fleste retningslinjer anbefaler, at mennesker med cirrose eller højrisiko hepatitis B-infektion gennemgår leverultralydscanning hver sjette måned. Dette kan kombineres med en blodprøve for alfa-føtoprotein (AFP), et protein, der kan være forhøjet hos mennesker med HCC^[7].

Patofysiologi: Hvordan ændrer HCC leveren?

At forstå patofysiologien af hepatocellulært karcinom betyder at se på de ændringer, der sker i leveren på cellulært, biokemisk og fysisk niveau. Disse ændringer forklarer, hvorfor HCC er en så alvorlig og kompleks sygdom.

I en sund lever udfører celler kaldet hepatocytter vitale funktioner. De hjælper med at nedbryde næringsstoffer fra mad, producere proteiner, der er nødvendige for blodkoagulation, fjerne toksiner og affaldsprodukter fra blodet og oplagre energi i form af glykogen. Leveren producerer også galde, som hjælper med at fordøje fedt^[4]. En velfungerende lever er afgørende for overlevelse.

HCC begynder, når noget – normalt kronisk betændelse og skade – forårsager ændringer i hepatocytternes genetiske materiale. Disse ændringer, eller mutationer, forstyrrer de normale kontroller, der regulerer, hvordan celler vokser, deler sig og dør. I stedet for at følge ordnede mønstre for vækst og reparation, begynder de berørte hepatocytter at formere sig ukontrolleret. De danner masser af unormale celler kaldet svulster.

Integrationen af hepatitis B-virus’ genetiske materiale i menneskeligt DNA er en veludnyttelig mekanisme. Det virale DNA indsætter sig selv i kritiske områder af det menneskelige genom, såsom telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter-regionen, hvilket forårsager mutationer, der tegner sig for omkring 60% af HCC-tilfælde relateret til hepatitis B^[3]. Andre genetiske ændringer involverer mutationer i gener, der kontrollerer cellecyklussen, cellevækstsignaler og DNA-reparationsmekanismer.

Efterhånden som svulster vokser, forstyrrer de leverens normale arkitektur. Svulsterne kan komprimere eller invadere blodkar i leveren. Leveren modtager blod fra to kilder: leverarterien, som bringer iltrig blod, og leverporten-åren, som bringer blod fra tarmene indeholdende næringsstoffer. Når HCC-svulster vokser ind i disse kar, kan de blokere blodgennemstrømningen og forårsage yderligere leverskade. Svulster modtager primært deres blodforsyning fra leverarterien, mens sundt levervæv primært forsynes af porten-åren^[15].

I fremskreden stadier kan kræftceller løsrive sig fra den primære svulst og sprede sig gennem blodbanen eller lymfesystemet til andre dele af kroppen. Denne proces, kaldet metastase, rammer oftest lungerne, knoglerne og andre områder af leveren^[1].

Tilstedeværelsen af cirrose tilføjer endnu et kompleksitetslag. Ved cirrose erstattes det normale glatte levervæv af bånd af arvæv, hvilket skaber et knudret, forhærdet organ. Denne ardannelse forstyrrer blodgennemstrømningen gennem leveren og reducerer dens evne til at udføre sine vitale funktioner. Kombinationen af cirrose og kræft skaber en dobbelt byrde: leveren er allerede beskadiget og kæmper for at fungere, og nu vokser der svulster, der yderligere forringer leverfunktionen.

Efterhånden som HCC skrider frem og leverfunktionen aftager, kan flere alvorlige komplikationer udvikle sig. Portal hypertension opstår, når blodgennemstrømningen gennem leveren blokeres, hvilket forårsager øget tryk i porten-åren. Dette kan føre til forstørrede årer i spiserøret og maven kaldet varicer, som kan bløde farligt. Ascites udvikler sig, efterhånden som væske lækker fra blodkar ind i bughulen. Hepatisk encephalopati opstår, når den beskadigede lever ikke længere kan fjerne toksiner fra blodet effektivt, og disse toksiner påvirker hjernefunktionen og forårsager forvirring og ændret bevidsthed.

I sidste ende kan HCC i fremskreden tilfælde føre til komplet leversvigt. Leveren bliver ude af stand til at udføre nogen af sine vitale funktioner. Dette stadium er ofte dødeligt uden levertransplantation^[2].