Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en progressiv neurologisk sygdom, der påvirker de nerveceller, som styrer vilkårlig muskelbevægelse, hvilket fører til muskelsvaghed, der forværres over tid og til sidst påvirker evnen til at bevæge sig, tale, spise og trække vejret.

Epidemiologi

Amyotrofisk lateral sklerose er en relativt sjælden tilstand, selvom den påvirker tusindvis af mennesker rundt om i verden. Ifølge tilgængelige data modtager cirka 5.000 personer i USA en ALS-diagnose hvert år^[1]. På et givet tidspunkt lever der omkring 30.000 mennesker med ALS i USA^[2]. Livstidsrisikoen for at udvikle denne sygdom er cirka 1 ud af 400 personer^[2], hvilket betyder, at selvom sygdommen stadig er ualmindelig, er den ikke så sjælden, som mange mennesker måske tror.

Når forskere undersøger, hvor ofte ALS forekommer i forskellige befolkningsgrupper, finder de incidensrater fra 0,6 til 3,8 per 100.000 personår. Interessant nok er der observeret højere rater i Europa sammenlignet med asiatiske lande^[3]. Prævalensen, som måler hvor mange mennesker der lever med sygdommen på et tidspunkt, ligger mellem 4,1 og 8,4 per 100.000 personer^[3]. Disse geografiske forskelle kan delvis skyldes genetiske faktorer og hvor grundigt tilfælde identificeres og rapporteres i forskellige regioner.

ALS er lidt mere almindelig hos mænd end kvinder, selvom nyere undersøgelser tyder på, at denne forskel måske er ved at blive mindre over tid^[4]. Sygdommen er aldersrelateret, og de fleste mennesker får at vide, at de har den, når de er mellem 55 og 75 år gamle^[4]. Der eksisterer også nogle demografiske variationer. I USA viser europæisk-amerikanere mere end dobbelt så høj prævalens sammenlignet med afrikansk-amerikanere^[3].

Antallet af ALS-tilfælde forventes at stige betydeligt i de kommende årtier. Fremskrivninger tyder på, at tilfældene vil stige fra 80.162 i 2015 til 105.693 i 2040 på tværs af ti undersøgte lande og regioner. Dette repræsenterer en stigning på 31%, der ikke kan forklares alene ved befolkningstilvækst, da den voksne befolkning i disse områder forventes kun at vokse med 7,7%. I stedet er det sandsynligt, at befolkningens aldring, især udvidelsen af aldersgruppen 60-79 år, som er mest i risiko for ALS, driver denne tendens^[3].

Årsager

Den præcise årsag til amyotrofisk lateral sklerose forbliver stort set ukendt, hvilket kan være frustrerende for patienter og familier, der søger svar. Hvad forskerne ved, er, at sygdommen rammer motorneuroner, som er nerveceller i hjernen og rygmarven, der kontrollerer vilkårlig muskelbevægelse og vejrtrækning^[5]. Når disse motorneuroner degenererer og dør, holder de op med at sende beskeder til musklerne, hvilket får musklerne til at blive svage, ryste og til sidst svinde ind.

Omkring 85% af alle ALS-tilfælde klassificeres som sporadisk ALS, hvilket betyder, at de opstår tilfældigt uden kendt familiehistorie med sygdommen^[2]. De resterende 15% af tilfældene er kendt som familiær ALS, som kan nedarves og forekommer i familier^[2]. Selvom sporadiske tilfælde ikke ser ud til at forekomme i familier, kan genetiske faktorer stadig spille en rolle i nogle tilfælde.

Når ALS nedarves, involverer det specifikke genetiske ændringer. Omkring 70% af familiære tilfælde og 5% til 10% af sporadiske tilfælde involverer genændringer^[1]. Mere end 40 gener er blevet forbundet med familiær ALS. Den mest almindelige kendte genetiske mutation i ALS er i C9orf72-genet, som udgør cirka 30 til 40% af alle familiære ALS-tilfælde^[2]. Disse mutationer er også kendt for at forårsage Frontotemporal Demens (FTD), en anden neurodegenerativ sygdom, der primært påvirker adfærd og evnen til at tænke og ræsonnere. Mutationer i SOD1-genet udgør omkring 20% af familiær ALS, mens TARDBP- og FUS-genmutationer hver udgør omkring fem procent af familiære tilfælde^[2].

Forskere mener, at ALS sandsynligvis skyldes en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer. Der er mange teorier, der skitserer potentielle årsager, herunder oxidativt stress, mitokondrie-dysfunktion, overaktivitet i immunsystemet, glutamat-toksicitet og eksponering for giftige stoffer^[2]. Nogle undersøgelser har foreslået mulige forbindelser med eksponering for tungmetaller som bly og kviksølv samt sporstoffer, opløsningsmidler, stråling og landbrugskemikalier, selvom ingen bekræftet forbindelse er blevet definitivt fastslået^[4]. Eksponering for toksiner som bly eller kviksølv, vira eller traumer kan også spille en rolle^[1].

Risikofaktorer

Flere faktorer kan øge sandsynligheden for at udvikle amyotrofisk lateral sklerose, selvom det at have en risikofaktor ikke garanterer, at nogen vil udvikle sygdommen. Alder er en af de mest betydningsfulde risikofaktorer. Folk har størst sandsynlighed for at udvikle symptomer mellem 45 og 75 år^[6], med den højeste risiko mellem 55 og 75 år^[4].

Køn spiller også en rolle i ALS-risikoen, selvom dette ser ud til at ændre sig. Historisk set har ALS været lidt mere almindelig hos mænd end kvinder, men nyere undersøgelser tyder på, at denne forskel er ved at blive mindre over tid^[4]. For familiær ALS specifikt findes sygdommen lige ofte hos mænd og kvinder^[4].

At have en familiehistorie med ALS øger risikoen betydeligt. Omkring 5 til 10% af ALS-tilfældene forekommer i familier, hvilket betyder, at to eller flere personer i en familie har ALS^[4]. Disse tilfælde er forårsaget af arvelige genetiske faktorer. Hvis nogen har en genetisk årsag til ALS, især en sygdomsfremkaldende variant i SOD1-genet, er der konsekvenser for familiemedlemmer, der også kan bære den genetiske ændring.

Militærtjeneste er dukket op som en bemærkelsesværdig risikofaktor for ALS. Undersøgelser har vist, at personer, der har tjent i militæret, har næsten dobbelt så stor sandsynlighed for at udvikle ALS sammenlignet med den generelle befolkning^[2]. Denne forhøjede risiko gælder veteraner, hvilket gør det særligt vigtigt for denne gruppe at være opmærksom på tidlige symptomer og søge lægehjælp, hvis de bemærker bekymrende ændringer.

Mens forskere har undersøgt mange andre potentielle risikofaktorer, herunder kost, fysisk aktivitet og skader, er ingen definitive miljømæssige faktorer blevet bekræftet som direkte forbundet med ALS^[4]. Nogle undersøgelser har foreslået mulige forbindelser med eksponering for tungmetaller, organiske kemikalier, rygning, elektrisk stød, fysisk træning og hovedskader^[6], men der er behov for mere forskning for at forstå disse forhold tydeligt.

Symptomer

Symptomerne på amyotrofisk lateral sklerose varierer betydeligt fra person til person, og de afhænger af, hvilke nerveceller der er påvirket af sygdommen. ALS begynder generelt med muskelsvaghed, der spreder sig og bliver værre over tid^[7]. Tidlige symptomer kan være subtile og lette at overse, hvilket nogle gange forsinker diagnosen.

Almindelige tidlige symptomer inkluderer muskeltrækninger i armen, benet, skulderen eller tungen. Folk kan opleve muskelkramper og bemærke, at deres muskler føles stramme og stive, en tilstand kaldet spasticitet^[5]. Muskelsvaghed, der påvirker en arm, et ben eller nakken, er et andet typisk tidligt tegn. Nogle mennesker udvikler sløret og nasal tale, mens andre først bemærker vanskeligheder med at tygge eller sluge^[5].

ALS starter ofte i hænderne, fødderne, armene eller benene og spreder sig derefter til andre dele af kroppen^[7]. Dette progressionsmønster betyder, at symptomer, der påvirker et område af kroppen, til sidst også vil påvirke andre områder. Tidlige symptomer kan omfatte problemer med at gå eller udføre normale daglige aktiviteter, snuble og falde, svaghed i benene, fødderne eller anklerne samt svaghed eller klodsethed i hænderne^[7].

Når sygdommen skrider frem, spreder muskelsvaghed og atrofi (musklernes svind) sig til andre dele af kroppen. Personer med ALS kan udvikle problemer med at tygge mad og sluge, en tilstand kaldet dysfagi. Der kan forekomme savlen, medicinsk kendt som sialorrhøe. Det bliver svært at tale eller danne ord, hvilket kaldes dysartri. Vejrtrækningsproblemer, kaldet dyspnø, udvikles efterhånden som de muskler, der er nødvendige for vejrtrækningen, svækkes^[5].

Nogle mennesker med ALS oplever utilsigtet gråd, latter eller andre følelsesmæssige udbrud, kendt som pseudobulbære symptomer^[5]. Disse følelsesmæssige udbrud afspejler ikke nødvendigvis, hvordan personen faktisk føler sig, og kan være belastende for både individet og deres kære. Andre symptomer, der kan udvikle sig, omfatter forstoppelse, vanskeligheder med at opretholde en sund vægt og få tilstrækkelig næring samt betydelig træthed^[5][1].

Til sidst bliver personer med ALS ude af stand til at stå eller gå, komme i eller ud af sengen på egen hånd, bruge deres hænder og arme eller trække vejret på egen hånd^[5]. Fordi de normalt forbliver i stand til at ræsonnere, huske og forstå, er de bevidste om deres progressive tab af funktioner. Denne bevidsthed kan forårsage angst og depression hos personen med ALS og deres kære.

Der er generelt ingen smerter i de tidlige stadier af ALS, og smerter er heller ikke almindelige i de senere stadier^[7]. ALS påvirker normalt ikke blærekontrol^[7], hvilket adskiller sig fra nogle andre neurologiske tilstande. Sanserne, herunder hørelse, syn, lugt, smag og berøring, påvirkes ikke af ALS. I de fleste tilfælde påvirkes hukommelse og tænkning heller ikke^[2], selvom nogle mennesker kan opleve problemer med sprog eller beslutningstagning, og nogle udvikler en form for demens kendt som FTD-ALS^[5].

Hastigheden, hvormed symptomerne udvikler sig, varierer betydeligt fra person til person. De fleste mennesker lever fra 2 til 5 år efter symptomerne udvikles^[4]. De fleste mennesker med ALS dør af ikke at kunne trække vejret selv, kendt som respirationssvigt, normalt inden for tre til fem år efter symptomerne først viser sig. Dog overlever omkring 1 ud af 10 personer i 10 år eller mere^[5].

Forebyggelse

Desværre, fordi de nøjagtige årsager til amyotrofisk lateral sklerose i høj grad forbliver ukendte, er der ingen dokumenterede strategier til at forebygge sygdommen helt. Forskere har ikke identificeret specifikke livsstilsændringer, vaccinationer eller kosttilskud, der pålideligt kan forhindre ALS i at udvikle sig. Denne mangel på forebyggende foranstaltninger afspejler sygdommens kompleksitet og det igangværende behov for mere forskning i dens underliggende årsager.

For personer med en kendt familiehistorie med ALS kan genetisk testning og rådgivning være tilgængelig. Omkring 10% af ALS-tilfældene er familiære, hvilket betyder, at de kan nedarves^[2]. For personer med en sygdomsfremkaldende variant i SOD1-genet er der et godkendt lægemiddel, der har vist sig at bremse sygdomsprogression. Genetisk testning kan hjælpe med at identificere personer, der bærer specifikke genmutationer forbundet med ALS, hvilket kan muliggøre tidligere overvågning og intervention, hvis symptomer begynder at vise sig.

Mens primær forebyggelse forbliver uhåndgribelig, kan tidlig opdagelse og hurtig lægehjælp, når symptomerne først viser sig, potentielt forbedre resultaterne. At genkende tidlige symptomer som muskelsvaghed, trækninger eller vanskeligheder med tale og synkning og søge medicinsk evaluering hurtigt giver mulighed for tidligere diagnose og muligheden for at starte behandlinger, der kan bremse sygdomsprogression.

For veteraner, der står over for en forhøjet risiko for at udvikle ALS, kan bevidsthed om denne øgede risiko og regelmæssig sundhedsovervågning hjælpe med at fange sygdommen i dens tidligere stadier. Selvom dette ikke forebygger sygdommen, kan det føre til tidligere interventioner og adgang til støttetjenester.

Patofysiologi

Patofysiologien af amyotrofisk lateral sklerose involverer komplekse ændringer i, hvordan nervesystemet normalt fungerer. Kernen i sygdommen er den progressive degeneration og død af motorneuroner. Disse specialiserede nerveceller er ansvarlige for at kontrollere vilkårlige muskelbevægelser, herunder gang, tale, tygning og vejrtrækning.

Motorneuroner kommunikerer med muskler ved at sende elektriske og kemiske beskeder. Tænk på dette kommunikationssystem som en telefonlinje, der forbinder hjernen med musklerne. Ved ALS bryder dette kommunikationssystem sammen. Sygdommen forstyrrer kommunikationen, ligesom dårlig telefonforbindelse. Beskederne sendt fra neuroner til muskler bliver brudt op og kommer ikke tydeligt igennem. Dette får til sidst opkaldet til at ende, og neuroner kan ikke tage nye opkald, hvilket forårsager, at symptomerne viser sig^[1].

Når motorneuroner degenererer og dør, holder de op med at sende beskeder til musklerne. Uden disse signaler kan musklerne ikke fungere ordentligt. Dette får musklerne til at svækkes og begynde at ryste, et fænomen kaldet fascikulationer. Over tid sygner musklerne hen i en proces kaldet atrofi^[5]. Til sidst mister hjernen sin evne til at starte og kontrollere vilkårlige bevægelser.

Progressionen af ALS involverer komplekse neurologiske mekanismer, som forskere stadig arbejder på fuldt ud at forstå. Nøglefaktorer, der ser ud til at spille en rolle, omfatter oxidativt stress, som involverer ændrede oxidative stress-biomarkørprofiler, der er blevet observeret i ALS-modeller og patientprøver^[3]. En anden faktor er excitotoksicitet, hvor motorneuroner er særligt sårbare over for skade fra overdreven stimulering af visse kemiske budbringere i hjernen.

Sygdommen påvirker både øvre motorneuroner, som er placeret i hjernen, og nedre motorneuroner, som er placeret i rygmarven. Øvre motorneuron-involvering forårsager hyperrefleksi (overdrevne reflekser), spasticitet (muskelstivhed) og dårlig fingerfærdighed. Nedre motorneuron-degeneration resulterer i muskelatrofi og fascikulationer^[3]. Kombinationen af både øvre og nedre motorneuron-degeneration er det, der adskiller ALS fra andre motorneuronesygdomme.

Patofysiologien involverer også ændringer på molekylært og cellulært niveau. Genetiske mutationer i gener som C9orf72, SOD1, TARDBP og FUS kan føre til unormal proteinproduktion eller -funktion, hvilket kan bidrage til motorneuron-død. Disse proteiner kan akkumulere i celler og forstyrre normale cellulære processer. Mitokondrie-dysfunktion, problemer med de cellulære strukturer, der producerer energi, ser også ud til at spille en rolle i motorneuron-degeneration.

Immunsystemets overaktivitet og betændelse i nervesystemet kan bidrage til progressionen af ALS. Derudover er glutamat-toksicitet, hvor overdrevne mængder af neurotransmitteren glutamat overstimulerer neuroner og fører til deres død, en anden mekanisme, der undersøges^[2].

Åndedræts systemet bliver til sidst påvirket, efterhånden som de muskler, der er nødvendige for vejrtrækningen, svækkes. Denne respirationsinvolvering er det, der i sidste ende fører til respirationssvigt, den mest almindelige dødsårsag hos mennesker med ALS. At forstå disse patofysiologiske mekanismer er afgørende for at udvikle nye behandlinger og interventioner, der måske kan bremse eller standse progressionen af denne ødelæggende sygdom.