Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Dabrafenib

Dabrafenib er et målrettet kræftlægemiddel, der blokerer et specifikt protein kaldet BRAF. Dette lægemiddel bliver undersøgt i mange kliniske forsøg til behandling af forskellige kræfttyper, især dem med BRAF V600-mutationer. Lægemidlet bruges ofte alene eller i kombination med andre mediciner som trametinib til at behandle melanom (modermærkekræft), lungekræft og andre tumorer. Forsøgene viser lovende resultater for patienter med bestemte genetiske forandringer i deres kræft.

Indholdsfortegnelse

Hvad er dabrafenib?

Dabrafenib er et målrettet kræftlægemiddel, der specifikt blokerer BRAF-proteinet i kræftceller[1]. Lægemidlet er udviklet til behandling af kræfttyper med BRAF V600-mutationer, som er genetiske forandringer der får kræftceller til at vokse ukontrolleret[2].

BRAF-proteinet er en del af en vigtig signalvej i cellerne, der styrer celledeling og vækst[3]. Når dette protein muterer, især i position V600, bliver det overaktivt og driver kræftudvikling[4]. Dabrafenib virker som en kompetitiv inhibitor, der konkurrerer med ATP om at binde til BRAF-kinase og derved stopper de unormale signaler[5].

Kliniske forsøg – oversigt

Der er gennemført omfattende kliniske forsøg med dabrafenib siden de første fase I-studier[1]. Forsøgene spænder fra tidlige fase I dose-eskalering studier til store fase III-studier, der sammenligner dabrafenib med standardbehandling[6].

De kliniske forsøg har undersøgt dabrafenib i forskellige sammenhænge:

  • Monoterapi med dabrafenib alene[2]
  • Kombinationsbehandling med andre lægemidler, især trametinib[4]
  • Adjuvant behandling efter operation[7]
  • Neoadjuvant behandling før operation[8]
  • Behandling af fremskreden metastatisk sygdom[9]

Behandling af melanom

Melanom (modermærkekræft) var den første kræfttype, hvor dabrafenib viste betydelig effekt[2]. Omkring 40-60% af melanomer har BRAF V600-mutationer, hvilket gør dem egnede til dabrafenib-behandling[8].

I fase II-studier med dabrafenib monoterapi hos patienter med BRAF V600E-mutant metastatisk melanom blev der observeret en samlet responsrate på omkring 50%[2]. Den mediane progressionsfri overlevelse var cirka 5,1 måneder[2].

Studier har også undersøgt dabrafenib hos patienter med melanom hjernemetastaser, en særligt udfordrende situation[9]. Her viste dabrafenib 150 mg to gange dagligt en intrakranial responsrate på 39% hos patienter med BRAF V600E-mutationer[9]. Den mediane varighed af intrakranial respons var 5,5 måneder[9].

Lungekræft behandling

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med BRAF V600E-mutationer udgør cirka 1-3% af alle lungekræfttilfælde[4]. Disse patienter har historisk haft begrænsede behandlingsmuligheder, men dabrafenib har vist lovende resultater[4].

I et fase II-studie af dabrafenib kombineret med trametinib hos kinesiske patienter med BRAF V600E-mutant metastatisk NSCLC blev der observeret en samlet responsrate på 62,5%[10]. Den mediane progressionsfri overlevelse var 10,9 måneder[10].

Et japansk studie viste lignende resultater med dabrafenib plus trametinib hos patienter med BRAF V600E-mutant metastatisk NSCLC[11]. Behandlingen blev generelt godt tolereret med håndterbare bivirkninger[11].

Skjoldbruskkirtelkræft

Dabrafenib undersøges også til behandling af forskellige typer skjoldbruskkirtelkræft. Papillær skjoldbruskkirtelcarcinom med BRAF V600E-mutationer, især dem der er resistente over for radioaktiv jod, kan potentielt drage nytte af dabrafenib[3].

Et interessant studie undersøgte, om dabrafenib kunne re-sensitivere radioaktiv jod-resistente tumorer[3]. Studiet viste, at 28 dages behandling med dabrafenib kunne øge radioaktiv jod-optagelsen i nogle tumorer[3].

For anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, en særligt aggressiv form, undersøges dabrafenib plus trametinib som neoadjuvant behandling[5]. Det primære mål er at øge antallet af patienter, der kan få udført R0-resektioner (komplet kirurgisk fjernelse)[5].

Sjældne tumorer

Dabrafenib undersøges også til behandling af sjældne tumorer med BRAF-mutationer[12]. Ameloblastom er en sjælden tumor i kæberne, hvor omkring 60% har BRAF V600E-mutationer[12].

Et pilot-studie undersøgte dabrafenib plus trametinib hos patienter med BRAF-mutant ameloblastom[12]. Behandlingen blev givet i 6 uger før planlagt kirurgi for at vurdere tumorrespons[12]. Studiet målte både radiologisk respons og patologiske forandringer i tumorvævet[12].

Andre sjældne tumorer under investigation inkluderer forskellige solide tumorer med klinisk handlingsrelevante BRAF-genalterationer[13].

Kombinationsbehandling med trametinib

En af de vigtigste udviklinger i dabrafenib-behandling har været kombinationen med trametinib, en MEK-inhibitor[14]. MEK-proteinet er downstrea fra BRAF i samme signalvej, og dobbelt blokade kan forbedre behandlingseffekten og forsinke resistensudvikling[14].

Flere studier har vist, at dabrafenib plus trametinib er mere effektivt end dabrafenib alene[6]. I melanom-studier var responsraten højere og progressionsfri overlevelse længere med kombinationsbehandling[6].

Et studie sammenlignede forskellige behandlingssekvenser: dabrafenib monoterapi efterfulgt af kombination, trametinib monoterapi efterfulgt af kombination, eller kombination fra start[14]. Studiet undersøgte biomarkører som pERK (fosforyleret ERK) for at forstå mekanismerne bag behandlingsrespons[14].

Adjuvant behandling

Adjuvant behandling gives efter operation for at forebygge, at kræften kommer tilbage[7]. Flere studier har undersøgt dabrafenib plus trametinib som adjuvant behandling efter komplet fjernelse af stadium III melanom[7].

Et stort fase IIIb-studie (COMBI-APlus) fokuserede specifikt på håndtering af feber-relaterede bivirkninger ved adjuvant behandling[15]. Studiet implementerede en adapteret feber-håndteringsalgoritme for at reducere alvorlige feberepisoder[15].

Real-world studier har fulgt patienter, der får adjuvant dabrafenib plus trametinib i klinisk praksis[16]. Disse studier undersøger livskvalitet ved hjælp af spørgeskemaer som FACT-M og EQ-5D-3L[16].

Pædiatriske studier

Dabrafenib undersøges også hos børn og unge med BRAF V600-mutante tumorer[17]. Det pædiatriske program inkluderer både dose-eskalering og tumorspecifikke ekspansioner[17].

Studiet undersøger forskellige pædiatriske hjernetumorer:

  • Lavgradige glioimer med BRAF V600-mutationer[17]
  • Højgradige glioimer med BRAF V600-mutationer[17]
  • Langerhans cellehistiocytose (LCH) med BRAF V600-mutationer[17]
  • Melanom og papillær skjoldbruskkirtelkræft med BRAF V600-mutationer[17]

En særlig bekymring ved pædiatrisk behandling er påvirkningen på vækst og udvikling[18]. Langsigtede opfølgningsstudier monitorerer højde, vægt, skeletal modning og seksuel modning[18].

Bivirkninger og sikkerhed

Den hyppigste bivirkning ved dabrafenib-behandling er feber[15]. Pyrexia (feber ≥ 38°C) forekommer hos op til 75% af patienterne og kan være alvorlig nok til at kræve hospitalisering[15].

Andre almindelige bivirkninger inkluderer:

  • Hudreaktioner som udslæt, hyperkeratose og hudtørhed[2]
  • Ledsmerter (artralgi)[2]
  • Hårtab (alopeci)[2]
  • Træthed og svaghed[2]
  • Mave-tarm-symptomer som diarré, kvalme og opkastning[2]

En bekymrende bivirkning ved BRAF-inhibitor monoterapi er udvikling af sekundære hudkræftformer, især pladecellekarcinom og keratoacanthom[14]. Denne risiko synes at være reduceret ved kombinationsbehandling med trametinib[14].

Kardiotoksicitet kan forekomme, og patienterne skal have regelmæssige ekkokardiografier for at overvåge venstre ventrikel ejektionsfraktion[9].

Farmakologi og dosering

Dabrafenib tages som kapsler gennem munden i en standarddosis på 150 mg to gange dagligt[19]. Lægemidlet skal tages på tom mave – mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid[19].

Farmakokineiske studier har undersøgt, hvordan dabrafenib optages og nedbrydas i kroppen[20]. Lægemidlet har en halveringstid på cirka 8 timer og metaboliseres primært i leveren[20].

Studier hos patienter med nedsat nyrefunktion viste, at dosisreduktion ikke er nødvendig ved mild til moderat nyreinsuffitiens[21]. Tilsvarende behøver patienter med mild til moderat leversvigt ikke dosisreduktion[22].

Lægemiddelinteraktioner er blevet undersøgt, da dabrafenib kan påvirke andre lægemidlers metabolism[23]. Studier har vist interaktioner med warfarin, ketoconazol og gemfibrozil[23].

I pædiatriske populationer bruges vægtbaseret dosering, og der findes en oral suspension til børn, der ikke kan synke kapsler[17].

Aspekt Beskrivelse
Lægemiddel Dabrafenib – målrettet BRAF-inhibitor
Hovedindikationer Melanom, ikke-småcellet lungekræft, skjoldbruskkirtelkræft, ameloblastom
Målgruppe Patienter med BRAF V600-mutation i tumoren
Dosering Typisk 150 mg to gange dagligt på tom mave
Almindelige bivirkninger Feber, træthed, hudproblemer, ledsmerter, hårtab
Kombinationsbehandling Ofte bruges sammen med trametinib (MEK-inhibitor)
Behandlingstyper Adjuvant, neoadjuvant, behandling af fremskreden sygdom
Effekt Tumor-skrumpning, forlænget progressionsfri overlevelse
Forsøgsstatus Mange igangværende fase I-III studier
Særlige populationer Studier hos både voksne og børn

FAQ

  • Hvad er dabrafenib og hvordan virker det? Dabrafenib er et målrettet kræftlægemiddel, der blokerer BRAF-proteinet. Det virker ved at stoppe kræftceller med BRAF V600-mutationer i at vokse og dele sig. Lægemidlet tages som kapsler to gange dagligt og kan bruges alene eller sammen med andre mediciner.
  • Hvilke kræfttyper behandles med dabrafenib i kliniske forsøg? Dabrafenib undersøges hovedsageligt til behandling af melanom (modermærkekræft), ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), skjoldbruskkirtelkræft, ameloblastom og andre sjældne tumorer. Alle disse kræfttyper skal have BRAF V600-mutationer for at dabrafenib kan virke effektivt.
  • Hvad er de almindelige bivirkninger ved dabrafenib? De mest almindelige bivirkninger inkluderer feber, træthed, hudproblemer som udslæt, ledsmerter, hårtab og mave-tarm-problemer som diarré og kvalme. Feber er særligt almindeligt og kan kræve behandling eller dosisreduktion. Alvorlige bivirkninger kan omfatte hjerteproblemer og øjenproblemer.
  • Hvordan tages dabrafenib? Dabrafenib tages som kapsler gennem munden, typisk 150 mg to gange dagligt. Det skal tages på tom mave – mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid. Kapslerne skal synkes hele og må ikke åbnes, knuses eller tygges. Hvis en dosis springes over, skal man ikke tage ekstra medicin.
  • Kan alle patienter med kræft få dabrafenib? Nej, kun patienter med bestemte genetiske forandringer (BRAF V600-mutationer) i deres kræft kan få gavn af dabrafenib. Lægen vil teste tumorvævet for at finde ud af, om patienten har denne mutation. Desuden skal patientens generelle helbredstilstand være god nok til at klare behandlingen.

Igangværende kliniske forsøg for Dabrafenib

  • Test af målrettede kræftlægemidler til behandling af sjældne kræftformer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Norge

  • Test af godkendte kræftmediciner til behandling af fremskreden kræft – valgt ud fra patientens genetiske profil

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Norge

  • Undersøgelse af immunterapi til behandling af modermærkekræft i hjernen hos patienter i steroid behandling

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark

  • Klinisk forsøg med lægemiddelkombination til behandling af fremskreden eller metastatisk kræft baseret på tumors molekylære ændringer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig

  • Effektivitetsundersøgelse af målrettede kræftlægemidler hos patienter med fremskreden kræft med kendt molekylær profil – FINPROVE studiet

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Finland

  • Test af målrettet kræftbehandling hos patienter med non-Hodgkin lymfom og andre fremskredne kræftformer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

  • Behandling før og efter operation med dabrafenib og trametinib hos patienter med papillært kraniofaryngiom

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Sverige

  • Målrettet behandling med olaparib, erlotinib, crizotinib, trametinib, pemigatinib, selpercatinib, axitinib, vismodegib, pembrolizumab, larotrectinib og dabrafenib ved fremskreden kræft i bugspytkirtlen hos patienter med bestemte genforandringer sammenlignet med standardbehandling

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark

  • Undersøgelse af dabrafenib og trametinib som behandling før og efter operation hos patienter med anaplastisk skjoldbrugskirtkelkræft med BRAF-mutation

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

  • Undersøgelse af genetiske ændringer hos patienter med fremskreden bløddelskræft ved hjælp af DNA-analyse

    Rekrutterer ikke

    1 1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig

Ordliste

  • BRAF V600-mutation: En genetisk forandring i kræftceller, hvor et specifikt protein kaldes BRAF bliver overaktivt og får kræftceller til at vokse ukontrolleret. Denne mutation findes i omkring 40-60% af melanomer og i mindre andele af andre kræfttyper.
  • Målrettet behandling: Kræftbehandling der specifikt retter sig mod bestemte proteiner eller gener i kræftceller. I modsætning til kemoterapi, som påvirker alle hurtigt delende celler, rammer målrettet behandling kun celler med bestemte fejl.
  • MEK-inhibitor: Et lægemiddel der blokerer MEK-proteinet, som er en del af samme signalvej som BRAF. Trametinib er en MEK-inhibitor der ofte bruges sammen med dabrafenib for at forstærke behandlingseffekten.
  • Progressionsfri overlevelse: Den tid en patient lever uden at kræften bliver værre. Det måles fra behandlingsstart til enten sygdomsprogression eller død, hvilket der end kommer først.
  • Samlet respons: Andelen af patienter hvis tumor skrumper betydeligt eller forsvinder helt under behandling. Dette inkluderer både komplette responser (tumoren forsvinder) og partielle responser (tumoren skrumper med mindst 30%).
  • Adjuvant behandling: Behandling der gives efter operation for at forhindre, at kræften kommer tilbage. Det bruges når al synlig kræft er fjernet, men der kan være skjulte kræftceller tilbage.
  • Neoadjuvant behandling: Behandling der gives før operation for at skrumpe tumoren og gøre den lettere at operere. Dette kan nogle gange gøre det muligt at bevare vigtige organer eller strukturer.
  • Resistens: Når kræftceller udvikler evnen til at overleve trods behandling. Dette kan ske fra starten (primær resistens) eller udvikle sig over tid (erhvervet resistens), hvilket ofte fører til sygdomsprogression.
  • Biomarkør: En målbar biologisk indikator der kan bruges til at forudsige behandlingsrespons eller sygdomsforløb. BRAF V600-mutationen er en biomarkør for dabrafenib-behandling.
  • RECIST-kriterier: Standardiserede regler for at måle og evaluere, hvordan tumorer reagerer på behandling. RECIST 1.1 er den nuværende version, der bruges til at klassificere behandlingsrespons i kliniske forsøg.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00880321
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01153763
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01534897
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01336634
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04739566
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01723202
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04547946
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01972347
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01266967
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04452877
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02672358
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02367859
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05876806
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02314143
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03551626
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04961619
  17. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01677741
  18. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsundersoegelse-af-dabrafenib-og-trametinib-hos-boern-og-unge-med-kraeft-med-v600-mutation/
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02447939
  20. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01262963
  21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02852239
  22. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02873650
  23. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01340846