Hvad kan moderne medicin tilbyde patienter med glioblastom?

Når en person får diagnosen glioblastoma multiforme, også kaldet GBM, føles det ofte som om jorden ryster under fødderne. Denne type hjernetumor vokser hurtigt og spreder sig ind i det omgivende raske hjernevæv, hvilket gør den ekstremt vanskelig at behandle. Den gennemsnitlige person, der diagnosticeres med glioblastom, er omkring 64 år gammel, selvom det kan opstå i alle aldre, og mænd får diagnosen lidt oftere end kvinder.^[1][2]

Det centrale mål med behandlingen er ikke kun at bekæmpe tumoren, men også at hjælpe personen med at leve så godt som muligt i så lang tid som muligt. Det betyder at håndtere symptomer som hovedpine, krampeanfald, svaghed og ændringer i tænkning eller personlighed. Fordi glioblastom invaderer hjernen på en måde, der gør fuldstændig fjernelse næsten umulig, fokuserer behandlingsstrategierne på at fjerne så meget af tumoren som sikkert muligt og derefter bruge andre terapier til at bremse det, der er tilbage. Hver behandlingsplan er bygget op omkring den enkelte patient under hensyntagen til, hvor i hjernen tumoren er placeret, hvor stor den er, personens alder og generelle helbred, og i stigende grad også tumorens genetiske og molekylære karakteristika.^[3][8]

Kampen mod glioblastom involverer flere typer læger, der arbejder sammen. Neurokirurger fjerner tumoren, neuroonkologer håndterer medicinsk behandling, onkologiske radiologer leder stråleterapi, og andre specialister yder støtte til bivirkninger og livskvalitet. Standardbehandlinger er baseret på mange års forskning og retningslinjer udgivet af internationale medicinske selskaber. Samtidig tester forskere rundt om i verden innovative terapier i kliniske forsøg i håbet om at finde bedre måder at stoppe denne sygdom på. Disse forsøg udforsker nye lægemidler, avancerede teknologier og behandlinger, der retter sig mod de specifikke genetiske ændringer, der findes i glioblastomceller.^[2][10]

Standardbehandling: Kirurgi, stråling og kemoterapi

Det første skridt i behandlingen af glioblastom er normalt kirurgi. Der udføres en procedure kaldet en kraniotomi, hvor kirurgen åbner kraniet for at nå tumoren. Målet er at fjerne så meget af tumoren som muligt uden at beskadige kritiske områder af hjernen, der kontrollerer bevægelse, tale, sanser og andre vitale funktioner. Fuldstændig fjernelse er næsten aldrig mulig, fordi glioblastomceller spreder sig som små fingre ind i det raske hjernevæv. Men at fjerne hovedparten af tumoren kan lindre trykket på hjernen, reducere symptomerne og forbedre effektiviteten af de behandlinger, der følger efter.^[8][11]

Under operationen kan neurokirurger bruge avancerede teknikker såsom intraoperativ MR-scanning, som giver realtidsbilleder af hjernen, mens operationen pågår, og hjælper kirurgen med at se præcis, hvor meget tumor der er tilbage. Nogle centre bruger også funktionel MR-scanning og hjernekortlægning før eller under operationen for at identificere og beskytte områder, der er ansvarlige for tale, bevægelse og andre vigtige funktioner.^[1][9]

Efter at patienten er kommet sig efter operationen, normalt inden for to til seks uger, begynder den næste fase: stråleterapi kombineret med kemoterapi. Denne kombination er kendt som standardbehandlingen og har vist sig at forlænge overlevelsen sammenlignet med kirurgi alene.^[2][10]

Stråleterapi bruger højenergistråler, typisk røntgenstråler, til at dræbe kræftceller, der er tilbage efter operationen. Behandlingen er omhyggeligt planlagt, så strålingen rammer området, hvor tumoren var placeret, samtidig med at man forsøger at undgå raskt hjernevæv så meget som muligt. Standard stråleterapi for glioblastom gives normalt fem dage om ugen i omkring seks uger, hvor hver behandling kun varer få minutter. Det samlede forløb involverer omkring 30 behandlinger, også kaldet fraktioner. Stråling kan forårsage bivirkninger som træthed, midlertidigt hårtab i det behandlede område, hudrødme på hovedbunden og kløe. Disse effekter er generelt håndterbare og har tendens til at forbedres, efter behandlingen er afsluttet.^[8][13]

Samtidig med strålingen begynder patienterne at tage en kemoterapipille kaldet temozolomid, ofte kendt under varemærket Temodar. Temozolomid er det eneste kemoterapilægemiddel, der er godkendt specifikt til glioblastom, og det har vist sig at forbedre overlevelsen, når det gives sammen med stråling. Patienten tager pillen én gang om dagen, hver dag, i de fulde seks uger med stråleterapi. Dette kaldes den samtidige fase.^[10][11]

Efter at strålingen og den samtidige kemoterapi er afsluttet, er der en pause på omkring fire uger. Derefter går patienten ind i den adjuvante fase, hvor temozolomid gives i en højere dosis i fem dage i træk, efterfulgt af 23 dage fri. Denne 28-dages cyklus gentages, normalt i seks cyklusser, selvom nogle patienter kan fortsætte i op til 12 cyklusser afhængigt af, hvordan de tåler behandlingen, og hvordan tumoren reagerer. Der tages regelmæssigt blodprøver under kemoterapien for at overvåge blodcelletal, fordi temozolomid kan sænke antallet af hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader, hvilket øger risikoen for infektion, blodmangel og blødning.^[10][13]

Effektiviteten af temozolomidafhænger delvist af et specifikt træk ved tumoren kaldet MGMT-promotor-methylering. Tumorer med dette træk har tendens til at reagere bedre på temozolomid, og patienter med MGMT-methylering lever ofte længere end dem uden det. Læger kan teste for denne molekylære markør i tumorvævet, der blev fjernet under operationen, og resultatet hjælper med at guide behandlingsbeslutninger.^[2][10]

Ud over kirurgi, stråling og kemoterapi kan nogle patienter have gavn af en enhed kaldet Optune, som leverer tumorbehandlende felter (TTFields). Dette er en bærbar enhed, som patienten bruger derhjemme. Den består af klæbende plaster, der placeres på hovedbunden og leverer lavintense, vekslende elektriske felter. Disse felter forstyrrer delingen af kræftceller og bremser deres vækst eller ødelægger dem endda. Optune er godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse til voksne med nydiagnosticeret glioblastom og har vist sig at forlænge overlevelsen, når den bruges sammen med temozolomid. Patienter bærer enheden i mindst 18 timer om dagen. Den vigtigste bivirkning er hudirritation under pladerne.^[13]

Læger ordinerer også medicin til at håndtere symptomer og bivirkninger. Kortikosteroider, såsom dexamethason, gives ofte for at reducere hævelse omkring tumoren, hvilket kan lindre hovedpine, kvalme og andre trykkrelaterede symptomer. Langvarig brug af steroider kan dog forårsage bivirkninger som vægtøgning, humørsvingninger, højt blodsukker og muskelsvaghed, så læger forsøger at sænke dosis så hurtigt som muligt.^[8][11]

Krampeanfald er almindelige hos mennesker med glioblastom, så antikonvulsiv medicin kan ordineres for at forebygge eller kontrollere dem. Ikke alle patienter har brug for disse lægemidler, men dem, der har haft et krampeanfald, eller som har en tumor i et område af hjernen, der er tilbøjelig til kramper, tager normalt dem.^[1][11]

På trods af denne intensive behandling kommer glioblastom næsten altid tilbage. Den mediane overlevelsestid for patienter, der modtager den fulde standardbehandling, er omkring 15 måneder, selvom nogle mennesker lever meget længere. Omkring 40 procent af patienterne overlever det første år, og omkring 17 procent når det andet år. Fem-års overlevelse er mindre end 10 procent, hvilket betyder, at denne sygdom forbliver en af de dødeligste kræftformer.^[1][2][10]

Behandling i kliniske forsøg: Håb gennem forskning

Fordi standardbehandling af glioblastom ikke er kurativ, arbejder forskere rundt om i verden intenst på at finde nye terapier. Kliniske forsøg tester eksperimentelle behandlinger for at se, om de er sikre, og om de virker bedre end eksisterende muligheder. Mange af disse forsøg er fokuseret på at målrette de specifikke genetiske og molekylære ændringer, der driver glioblastom, eller på at hjælpe immunsystemet med at genkende og angribe tumoren.^[2][10]

Kliniske forsøg er organiseret i faser. Fase I-forsøg tester et nyt lægemiddel eller en ny behandling på et lille antal patienter for at se, om den er sikker, og for at finde den rigtige dosis. Fase II-forsøg involverer flere patienter og fokuserer på, om behandlingen faktisk virker mod kræften. Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling med den nuværende standardbehandling i en stor gruppe patienter for at se, hvilken der er bedst. Nogle centre udfører også Fase 0-forsøg, som giver meget små doser af et lægemiddel for at se, hvordan det opfører sig i menneskekroppen, og om det når tumoren.^[13][21]

Et vigtigt forskningsområde er immunterapi, som træner patientens eget immunsystem til at bekæmpe kræft. Normalt genkender immunsystemet ikke hjernesvulster som trusler, delvist fordi hjernen er noget isoleret fra resten af kroppen af en barriere af blodkar kaldet blod-hjerne-barrieren. Forskere tester flere typer immunterapi til glioblastom.^[2][10]

Checkpoint-hæmmere er lægemidler, der blokerer proteiner på immunceller eller kræftceller, der forhindrer immunsystemet i at angribe tumoren. Eksempler inkluderer lægemidler, der retter sig mod PD-1, PD-L1 og CTLA-4. Disse lægemidler har haft succes i andre kræftformer som modermærkekræft og lungekræft, og forsøg tester, om de kan hjælpe mennesker med glioblastom. Tidlige resultater har været blandede, hvor nogle patienter reagerer godt, mens andre ikke gør, hvilket tyder på, at der er behov for mere forskning for at identificere, hvilke patienter der mest sandsynligt vil have gavn af det.^[10]

Kræftvacciner er en anden form for immunterapi, der studeres. Disse vacciner er designet til at lære immunsystemet at genkende specifikke proteiner, der findes på glioblastomceller. En tilgang bruger dendritiske celler, som er immunceller taget fra patientens blod, udsat for tumorproteiner i laboratoriet og derefter injiceret tilbage i patienten for at udløse en immunrespons. Flere dendritiske cellevaccineforsøg er i gang i Europa, USA og andre lande.^[10]

Et andet spændende forskningsområde involverer målrettede terapier, som er lægemidler designet til at angribe specifikke molekyler involveret i kræftvækst. Mange glioblastomer har ændringer i gener eller proteiner, der hjælper tumoren med at vokse og overleve. For eksempel er en almindelig genetisk ændring amplifikation af EGFR-genet, som fører til for meget af et protein, der fortæller celler at vokse. Forskere har testet lægemidler, der blokerer EGFR, selvom resultaterne indtil videre har været skuffende i kliniske forsøg. Men forskere udvikler nyere, mere effektive EGFR-hæmmere og tester dem i kombination med andre behandlinger.^[7][10]

Andre molekylære mål, der udforskes, inkluderer VEGF, et protein, der hjælper tumorer med at bygge nye blodkar. Et lægemiddel kaldet bevacizumab (Avastin) blokerer VEGF og er blevet godkendt til tilbagevendende glioblastom i nogle lande. Bevacizumab kan bremse tumorvækst og reducere hævelse i hjernen, men det ser ikke ud til at forlænge den samlede overlevelse væsentligt. Det bruges oftest, når glioblastom kommer tilbage efter initial behandling.^[4][10]

Nogle forsøg tester lægemidler kaldet PARP-hæmmere, som blokerer et enzym, som kræftceller bruger til at reparere deres DNA. Glioblastomceller med visse genetiske træk kan være mere sårbare over for PARP-hæmmere. Et sådant lægemiddel, pamiparib, testes i Fase 0-forsøg på specialiserede centre. Disse forsøg giver et lille antal patienter lægemidlet før operationen og tester derefter tumorvævet for at se, om lægemidlet nåede hjernen og havde en effekt på kræftcellerne.^[21]

Genterapi er en anden banebrydende tilgang. Dette involverer at indsætte genetisk materiale i tumorceller for at dræbe dem eller gøre dem mere sårbare over for andre behandlinger. En form for genterapi bruger modificerede vira til at bære terapeutiske gener ind i kræftceller. En anden tilgang kaldes onkolytisk virusterapi, hvor vira er konstrueret til at inficere og ødelægge glioblastomceller, mens normale celler efterlades i ro. Flere onkolytiske vira testes i kliniske forsøg, og tidlige resultater viser, at de generelt er sikre og kan hjælpe med at stimulere en immunrespons mod tumoren.^[4]

Forskere udforsker også nanopartikler og andre nye lægemiddelafgivelsessystemer. Nanopartikler er små partikler, der kan bære kemoterapi eller andre lægemidler direkte til tumorceller, potentielt overvinde blod-hjerne-barrieren og reducere bivirkninger på raskt væv. Nogle forsøg tester nanopartikler fyldt med kemoterapilægemidler eller stoffer, der gør kræftceller mere synlige for immunsystemet.^[4]

En anden innovativ behandling, der testes, er intranasal lægemiddellevering, hvor lægemidler gives gennem næsen for at omgå blod-hjerne-barrieren og nå hjernen mere direkte. Denne metode er stadig eksperimentel, men kunne tilbyde en mindre invasiv måde at levere terapier på.^[4]

Kliniske forsøg for glioblastom udføres i mange lande, herunder USA, Canada og på tværs af Europa. Polen og andre europæiske lande deltager i internationale multicenterforsøg. Patienter, der er interesserede i at deltage i et klinisk forsøg, bør diskutere denne mulighed med deres læger. Berettigelseafhænger af mange faktorer, herunder patientens alder, generelle helbred, tumorkarakteristika og tidligere behandlinger. Kliniske forsøg kan give adgang til behandlinger, der endnu ikke er tilgængelige uden for forskningsstudier, og de bidrager med værdifuld viden, der hjælper fremtidige patienter.^[2][13]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Kirurgi (kraniotomi)
  • Åbning af kraniet for at fjerne så meget af tumoren som muligt uden at beskadige kritiske hjerneområder.
  • Ofte guidet af intraoperativ MR-scanning og hjernekortlægning.
  • Målet er at reducere tumormasse, lindre symptomer og forbedre effektiviteten af opfølgende behandlinger.
• Stråleterapi
  • Standard ekstern strålebehandling gives dagligt i omkring seks uger (cirka 30 sessioner).
  • Protonstrålebehandling, en avanceret form, leverer mere præcis stråling og skåner raskt væv.
  • Gamma Knife-radiokirurgi kan bruges til små tilbagevendende tumorer.
• Kemoterapi
  • Temozolomid (Temodar) er det vigtigste kemoterapilægemiddel, der tages som en daglig pille under stråling og i cyklusser bagefter.
  • Bevacizumab (Avastin) bruges til tilbagevendende glioblastom for at blokere dannelsen af nye blodkar.
  • Andre kemoterapilægemidler kan prøves i kliniske forsøg eller når tumoren kommer tilbage.
• Tumorbehandlende felter (Optune)
  • En bærbar enhed, der leverer lavintense elektriske felter for at forstyrre kræftcellers deling.
  • Bruges hjemme i mindst 18 timer om dagen i kombination med temozolomid.
  • Godkendt til nydiagnosticeret glioblastom og vist at forbedre overlevelsen.
• Immunterapi
  • Checkpoint-hæmmere, der hjælper immunsystemet med at genkende og angribe tumorceller (stadig i kliniske forsøg for glioblastom).
  • Kræftvacciner, der bruger dendritiske celler eller tumorspecifikke proteiner til at træne immunsystemet.
  • Onkolytiske vira konstrueret til at inficere og dræbe glioblastomceller.
• Målrettet terapi
  • Lægemidler, der retter sig mod specifikke genetiske ændringer i tumoren, såsom EGFR-amplifikation eller VEGF-overekspression.
  • PARP-hæmmere, der blokerer DNA-reparation i kræftceller med visse genetiske sårbarheder.
  • Testes primært i kliniske forsøg; nogle er godkendt til tilbagevendende sygdom.
• Understøttende medicin
  • Kortikosteroider (som dexamethason) for at reducere hævelse i hjernen og lindre tryksymptomer.
  • Antikonvulsive lægemidler for at forebygge eller kontrollere kramper.
  • Smertestillende midler og medicin til at håndtere kvalme og andre bivirkninger.