Indholdsfortegnelse

• Hvad er CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler?
• Hvordan fremstilles behandlingen?
• Anvendelse og indikationer
• Kliniske forsøg
• Administration og dosering
• Sikkerhed og bivirkninger
• Kombination med andre behandlinger
• Patient kriterier

Hvad er CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler?

CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler er en specialiseret type immunceller, der udgør en vigtig del af kroppens naturlige forsvar mod sygdom^[1]. Disse celler er også kendt under det alternative navn BDCA-1+/BDCA-3+ myeloide dendritiske celler, hvor BDCA står for Blood Dendritic Cell Antigen^[1].

Cellerne klassificeres som en strukturelt forskelligartet substans – celleterapibehandling, hvilket betyder, at de tilhører en avanceret kategori af biologiske lægemidler^[1]. De isoleres fra patientens egne perifere blod mononukleære celler, som er en samling af hvide blodlegemer fra blodet^[1].

Denne type behandling kaldes autolog celleterapibehandling, fordi den bruger patientens egne celler. Dette er en fordel, da det reducerer risikoen for afstødningsreaktioner, som kan opstå, når kroppen får materiale fra andre personer^[1].

Hvordan fremstilles behandlingen?

Fremstillingen af CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler kræver en specialiseret proces, der starter med indsamling af patientens blod. Patienten skal have tilstrækkelig veneadgang til at gennemgå en leukaferese-procedure^[1].

Leukaferese er en procedure, hvor patientens blod behandles gennem en maskine, der filtrerer og isolerer specifikke celletyper. Under denne proces fjernes de ønskede immunceller, mens resten af blodet returneres til patienten^[1].

Efter isolering forarbejdes cellerne til en injektionsopløsning, der er klar til klinisk anvendelse^[1]. Den færdige behandling fremstilles som et autologt CD1c(BDCA-1)+/CD141(BDCA-3)+ myDC celleprodukt^[1].

Anvendelse og indikationer

CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler undersøges primært til behandling af glioblastom multiforme, en meget aggressiv form for hjernetumor^[1]. Specifikt fokuseres der på patienter med tilbagevendende glioblastom, hvor tumoren er vendt tilbage efter tidligere behandling^[1].

Behandlingen gives gennem intracerebral anvendelse, hvilket betyder, at injektionsopløsningen gives direkte ind i hjernevævet^[1]. Dette sikrer, at de aktive celler kommer i direkte kontakt med tumorvævet og kan aktivere immunforsvaret på det præcise sted, hvor det er nødvendigt.

Patienter der er kvalificerede til behandling skal have en histopatologisk diagnose af glioblastom (WHO grad IV gliom i centralnervesystemet)^[1]. Dette inkluderer både patienter med “de novo” og “sekundært” glioblastom^[1].

Kliniske forsøg

Det aktuelle kliniske forsøg er et Phase I klinisk forsøg, som er det første trin i test af ny behandling på mennesker^[1]. Forsøgets fulde titel er “Phase I clinical trial on intra-tumoral ipilimumab plus intravenous nivolumab following the resection of recurrent glioblastoma”^[1].

Det primære formål med forsøget er todelt^[1]:

• At dokumentere sikkerheden af peroperativ injektion af et stigende antal autologe CD1c(BDCA-1)+/CD141(BDCA-3)+ myDC celler
• At dokumentere anti-tumoraktiviteten af en defineret mængde autologe CD1c(BDCA-1)+/CD141(BDCA-3)+ myDC celler

Det primære endepunkt er forekomsten af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, som bestemmes for hvert dosisniveau^[1].

De sekundære endepunkter inkluderer^[1]:

• Objektiv responsrate (ORR) ifølge Immunotherapy Response Assessment in Neuro-Oncology (iRANO) kriterier
• Progressionsfri overlevelse (PFS) målt ved iRANO kriterier
• Samlet overlevelse (OS) defineret som tiden fra neurokirurgi til død

Administration og dosering

CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler administreres som en injektionsopløsning gennem intracerebral anvendelse^[1]. Behandlingen gives under operation eller biopsi af den tilbagevendende tumor.

Forsøget anvender en dosiseskalering, hvor forskellige patientgrupper får stigende antal celler for at identificere den optimale og sikre dosis^[1]. Dette er standard praksis i Phase I forsøg for at etablere den maksimalt tolererede dosis.

Behandlingen gives som en del af et kombinationsregime, hvor cellerne administreres sammen med andre immunterapi-lægemidler under selve operationen^[1].

Sikkerhed og bivirkninger

Da dette er et Phase I forsøg, er det primære fokus at dokumentere sikkerheden af den foreslåede eksperimentelle behandling^[1]. Bivirkninger indsamles løbende og rapporteres beskrivende efter type, hyppighed og sværhedsgrad^[1].

For at være kvalificeret til deltagelse skal patienter opfylde strenge sikkerhedskriterier, herunder^[1]:

• Tilstrækkelig organfunktion med normale lever-, nyre- og blodværdier
• Ingen aktive autoimmune sygdomme
• Ingen tidligere behandling med lignende immunterapi-lægemidler
• Ingen ukontrollerede medicinske tilstande eller aktive infektioner

Patienter med aktive, kendte eller mistænkte autoimmune sygdomme er ikke kvalificerede til behandlingen^[1]. Dog er patienter med type I diabetes, resterende hypotyreoidisme eller hudlidelser som vitiligo tilladt at deltage^[1].

Kombination med andre behandlinger

CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler gives ikke som monoterapi, men som en del af et kombinationsbehandlingsregime. Behandlingen kombineres specifikt med ipilimumab og nivolumab^[1].

Dette kombinationsregime administreres på følgende måde^[1]:

• Peroperativ injektion af de dendritiske celler
• Intratumoral (IT) injektion af ipilimumab og nivolumab
• Efterfølgende kombineret intrakavitær (IC) og intravenøs (IV) administration af nivolumab

Patienter må ikke have tidligere behandling med anti-CTLA-4 eller anti-PD-1/-L1 målrettet behandling^[1]. Dette sikrer, at behandlingsresultatet ikke påvirkes af tidligere eksponering for lignende immunterapi-lægemidler.

Patient kriterier

For at være kvalificeret til behandling med CD1C+/CD141+ myeloide dendritiske celler skal patienter opfylde omfattende inklusions- og eksklusionskriterier.

Vigtige inklusionskriterier omfatter^[1]:

• Signeret informeret samtykke
• ECOG performance status på 0, 1 eller 2
• Minimum 4 måneders interval efter afsluttet stråleterapi
• Tilstrækkelig organfunktion og blodværdier
• Alder 18 år eller ældre
• Tilstrækkelig veneadgang til leukaferese
• Målbar tumorlesion med gadolinium-enhancement på MRI

Specifikke sygdomskarakteristika skal være til stede^[1]:

• Målbar tumorlesion karakteriseret ved gadolinium-enhancement på T1-MRI
• Ingen tegn på klinisk relevant spontan intra-tumor blødning
• Ingen ventriculo-peritoneal dræn

Forsøget inkluderer forskellige kohorter med specifikke kriterier for kirurgisk behandling. For eksempel skal patienter i kohort 5 ikke have kontraindikationer for neurokirurgisk resektion, mens patienter i kohort 6 skal have en tumor, der er egnet til sikker stereotaktisk biopsi^[1].