Adenocarcinom ventriklen er en alvorlig form for mavekræft, der kræver omhyggelig behandlingsplanlægning, som kombinerer traditionelle medicinske tilgange med nye terapier, der testes i igangværende forskningsstudier verden over.

Sådan fastlægges behandlingsmål for adenocarcinom ventriklen

Når en person får diagnosen adenocarcinom ventriklen, er det primære mål med behandlingen at fjerne eller kontrollere kræften, samtidig med at livskvaliteten og evnen til at spise og fordøje mad bevares. Fordi adenocarcinom — kræft der starter i de slimproducerende kirtler, som beklæder maven — udgør cirka 90 til 95 procent af alle tilfælde af mavekræft, er de fleste behandlingsstrategier blevet udviklet specifikt til denne type.^[2][4]

Tilgangen til behandling af adenocarcinom ventriklenafhænger i høj grad af flere faktorer. Sygdomsstadiet betyder mest, det vil sige hvor langt kræften har spredt sig fra dens oprindelige placering i maveslimhinden. Tidlige stadier af kræft, der opdages før de trænger dybt ind i maveens væg eller spreder sig til lymfeknuder, har bedre resultater og flere behandlingsmuligheder. Desværre oplever mange mennesker ikke mærkbare symptomer, før kræften er nået til et fremskredet stadie, hvilket er grunden til, at tidlig opdagelse forbliver udfordrende.^[3]

Patientkarakteristika spiller også en vigtig rolle i behandlingsbeslutninger. Alder, generel helbred, tilstedeværelsen af andre medicinske tilstande og personlige præferencer påvirker alle, hvilke terapier der er passende. En 70-årig patient med hjertesygdom kan kræve en anden behandlingsplan end en 50-årig, der ellers er rask, selvom deres kræftformer er på samme stadie. Behandlingsbeslutninger træffes gennem diskussioner mellem patienter og deres tværfaglige behandlingsteam, som typisk omfatter kirurger, medicinske onkologer, stråleterapeutonkologer og andre specialister.^[9]

Medicinske organisationer og foreninger har etableret standardbehandlingsretningslinjer baseret på årtiers forskning og klinisk erfaring. Disse anbefalinger giver en ramme for pleje, men de fortsætter med at udvikle sig, efterhånden som nye beviser fremkommer fra kliniske forsøg. Samtidig undersøger forskere aktivt nye terapier, der kan tilbyde bedre resultater eller færre bivirkninger end eksisterende behandlinger. Nogle af disse eksperimentelle tilgange er tilgængelige for kvalificerede patienter gennem kliniske forsøg, der udføres på kræftcentre rundt om i verden.^[13]

Standardbehandlingstilgange for adenocarcinom ventriklen

Kirurgi forbliver grundlaget for behandling af adenocarcinom ventriklen, når kræften er lokaliseret og kan fjernes fuldstændigt. Typen af kirurgisk indgrebafhænger af, hvor tumoren er placeret, og hvor omfattende den er vokset. En subtotal gastrektomi fjerner kun den del af maven, der indeholder kræften, sammen med nærliggende lymfeknuder og nogle gange dele af andre nærliggende organer eller væv. Denne procedure udføres typisk, når tumoren er placeret i den nedre del af maven og ikke har spredt sig omfattende.^[11]

Når hele maven skal fjernes, udfører kirurger en total gastrektomi. Denne operation fjerner hele maven, nærliggende lymfeknuder og dele af spiserøret, tyndtarmen og andre nærliggende væv. Efter fjernelse af maven forbinder kirurgen spiserøret direkte med tyndtarmen, hvilket gør det muligt for patienter at fortsætte med at spise og sluge, dog med betydelige kostændringer. Milten kan også fjernes under begge procedurer, hvis kræften er placeret tæt på den eller har spredt sig til det område.^[11]

For meget tidlige stadier af kræft, der er begrænset til den inderste beklædning af maven, kan en mindre invasiv mulighed kaldet endoskopisk mukosaresektion være mulig. Denne procedure bruger et endoskop — et tyndt, fleksibelt rør med et kamera og værktøj fastgjort — til at fjerne små tumorer uden større kirurgi. Dog er denne tilgang kun passende, når kræften er overfladisk, og kirurgen kan opnå rene rande, hvilket betyder, at der ikke er kræftceller tilbage ved kanterne af det fjernede væv.^[11][18]

Kemoterapi — behandling med lægemidler, der dræber hurtigt delende kræftceller i hele kroppen — bruges almindeligvis i kombination med kirurgi ved lokalt fremskreden adenocarcinom ventriklen. Når kemoterapi gives før operation, kaldes det neoadjuvant terapi, og dens formål er at skrumpe tumoren, hvilket gør den lettere at fjerne fuldstændigt og potentielt reducerer mængden af væv, der skal tages ud. Kemoterapi givet efter operation kaldes adjuvant terapi, og den sigter mod at dræbe eventuelle kræftceller, der kan være blevet tilbage eller spredt til andre områder, hvilket reducerer risikoen for, at kræften vender tilbage.^[10][11]

Perioperativ kemoterapi kombinerer begge tilgange ved at give kemoterapi både før og efter kirurgi. Denne strategi er blevet mere og mere almindelig ved lokalt fremskreden mavekræft. Typiske kemoterapiregimer bruger kombinationer af lægemidler frem for enkelte midler, hvor triplet kemoterapi — brug af tre forskellige lægemidler sammen — nu er bredt accepteret som standardbehandling for resekerbar mavekræft. Almindelige kemoterapilægemidler, der bruges til adenocarcinom ventriklen, påvirker celler på forskellige måder og forstyrrer deres evne til at vokse og dele sig. Behandlingen fortsætter normalt i flere måneder med cyklusser, der typisk gentages hver anden eller tredje uge.^[9][15]

Bivirkningerne ved kemoterapi kan være betydelige og varierer afhængigt af, hvilke lægemidler der bruges. Fordi kemoterapi påvirker alle hurtigt delende celler i kroppen, ikke kun kræftceller, kan det forårsage træthed, kvalme, opkastning, hårtab, mundsår, øget risiko for infektioner på grund af lavt antal hvide blodlegemer og nerveskader, der forårsager følelsesløshed eller prikken i hænder og fødder. Disse bivirkninger er normalt midlertidige og forbedres efter behandlingen er afsluttet, selvom nogle effekter kan vare længere. Læger kan ordinere understøttende medicin for at hjælpe med at håndtere mange af disse bivirkninger og forbedre komforten under behandlingen.^[10]

Stråleterapi, der bruger højenergistråler til at dræbe kræftceller i et bestemt område, kombineres nogle gange med kemoterapi i en behandlingstilgang kaldet kemoradiation. Denne kombination kan bruges før kirurgi for at skrumpe tumorer eller efter kirurgi, hvis de kirurgiske rande ikke var helt fri for kræftceller, eller hvis kræften havde spredt sig til nærliggende lymfeknuder. Stråleterapi for adenocarcinom ventriklen involverer typisk ekstern strålebehandling, hvor en maskine dirigerer stråler mod tumorstedet udefra kroppen. Behandlingen gives normalt fem dage om ugen i flere uger.^[11]

For patienter med metastatisk adenocarcinom ventriklen — kræft der har spredt sig til fjerne organer — skifter behandlingsmålene fra helbredelse til at kontrollere sygdommen og opretholde livskvaliteten så længe som muligt. Systemisk kemoterapi forbliver den primære behandling med median samlet overlevelse på cirka 12 måneder for patienter, der kun modtager konventionel kemoterapi. Men nyere målrettede terapier og immunterapier bliver i stigende grad tilføjet til kemoterapiregimer i den metastatiske situation, hvilket tilbyder forbedrede resultater for visse patientpopulationer.^[5][9]

Målrettede terapier og biomarkørstyret behandling

Målrettet terapi repræsenterer en mere præcis tilgang til kræftbehandling ved at bruge lægemidler, der angriber specifikke molekyler eller veje, som kræftceller er afhængige af for vækst og overlevelse. I modsætning til kemoterapi, der påvirker alle hurtigt delende celler, er målrettede terapier designet til at interferere med bestemte proteiner eller processer, der er mere aktive i kræftceller. For adenocarcinom ventriklen er flere målrettede terapier blevet godkendt baseret på tilstedeværelsen af specifikke biomarkører — målbare karakteristika, der indikerer, hvilke behandlinger der sandsynligvis vil være effektive.^[13]

Trastuzumab, der sælges under mærkenavnet Herceptin, var den første målrettede terapi, der blev godkendt til mavekræft. Den retter sig mod HER2 (human epidermal vækstfaktorreceptor 2), et protein der fremmer cellevækst og er overudtrykt eller forstærket i cirka 15 til 20 procent af adenocarcinom ventriklen. Når tumorer tester positive for HER2 gennem laboratorietest af biopsiprøver, forbedrer tilføjelse af trastuzumab til kemoterapi overlevelsen sammenlignet med kemoterapi alene hos patienter med fremskreden sygdom. Det banebrydende ToGA-studie etablerede denne kombination som standardbehandling for HER2-positiv metastatisk mavekræft for mere end et årti siden.^[13][16]

For nylig har trastuzumab deruxtecan (Enhertu) vist imponerende resultater ved HER2-positiv adenocarcinom ventriklen. Dette lægemiddel er et antistof-lægemiddel-konjugat, hvilket betyder, at det kombinerer et antistof, der retter sig mod HER2, med et kemoterapilægemiddel fastgjort til det. Antistoffet søger og binder sig til HER2-positive kræftceller og leverer kemoterapien direkte til tumoren. Dette målrettede leveringssystem tillader højere doser kemoterapi at nå kræftceller, samtidig med at eksponeringen af sunde væv minimeres. Trastuzumab deruxtecan er blevet godkendt til patienter med fremskreden HER2-positiv mavekræft eller kræft i overgangen mellem maven og spiserøret, som tidligere har modtaget behandling.^[13][16]

Ramucirumab (Cyramza) retter sig mod en anden vej involveret i tumorvækst. Den blokerer VEGFR-2 (vaskulær endotelial vækstfaktorreceptor-2), et protein, der hjælper tumorer med at udvikle nye blodkar til at forsyne sig selv med næringsstoffer og ilt. Ved at interferere med denne blodkardannelsesproces, kaldet angiogenese, kan ramucirumab bremse tumorvæksten. Dette lægemiddel er godkendt til patienter med fremskreden mavekræft eller kræft i overgangen mellem maven og spiserøret, hvis sygdom er progredieret efter initial kemoterapi. Det kan bruges alene eller i kombination med kemoterapi.^[13][16]

Immunterapi og checkpoint-hæmmere

Immunterapi virker ved at hjælpe patientens eget immunsystem med at genkende og angribe kræftceller mere effektivt. Kræftceller kan nogle gange undgå immunsystemet ved at udnytte naturlige checkpoints — molekylære bremser, der forhindrer immunsystemet i at angribe kroppens egne væv. Checkpoint-hæmmere er lægemidler, der frigiver disse bremser, hvilket tillader immunceller at montere en stærkere respons mod kræft. Denne tilgang har transformeret behandlingen af mange kræfttyper og spiller nu en stadig vigtigere rolle i adenocarcinom ventriklen.^[13]

Den mest succesrige immunterapitilgang ved mavekræft involverer lægemidler, der retter sig mod PD-1/PD-L1-vejen. PD-1 (programmeret celledødprotein 1) er et checkpointprotein på immunceller, mens PD-L1 (programmeret celledød ligand 1) er et protein, som nogle kræftceller producerer for at binde til PD-1 og slukke for immunresponsen. Flere checkpoint-hæmmere, der blokerer denne interaktion, er blevet godkendt til adenocarcinom ventriklen, herunder pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo) og dostarlimab (Jemperli).^[16]

Ikke alle tilfælde af adenocarcinom ventriklen reagerer lige godt på immunterapi. To biomarkører hjælper med at identificere, hvilke patienter der mest sandsynligt vil få gavn. Den første er PD-L1-ekspression, som kan måles på tumorceller og immunceller i tumoren gennem laboratorietest. Højere niveauer af PD-L1-ekspression korrelerer generelt med bedre respons på checkpoint-hæmmere. Den anden vigtige biomarkør er mikrosatellitinstabilitet (MSI). Tumorer med høj mikrosatellitinstabilitet, kaldet MSI-høj eller dMMR (DNA-mismatch-reparationsdefekt), har genetiske ændringer, der får dem til at producere mange unormale proteiner, hvilket gør dem mere synlige for immunsystemet og mere responsive over for immunterapi.^[13][15]

Prævalensen af MSI-høj status ved adenocarcinom ventriklen varierer betydeligt fra cirka 5 til 20 procent afhængigt af etnisk baggrund, tumorkarakteristika og sygdomsstadium. For patienter med MSI-høj metastatisk adenocarcinom ventriklen har checkpoint-hæmmere vist særligt imponerende resultater. I nogle studier opnåede patienter med disse tumorer signifikant længere overlevelse, når de blev behandlet med immunterapi sammenlignet med standard kemoterapi alene. Dette har ført til godkendelse af pembrolizumab som en førstelinjebehandlingsmulighed for patienter med fremskreden MSI-høj eller dMMR adenocarcinom ventriklen.^[9][15]

For patienter, hvis tumorer udtrykker PD-L1, men ikke har MSI-høj status, har kombinationen af checkpoint-hæmmere med kemoterapi vist fordele sammenlignet med kemoterapi alene. Flere store kliniske forsøg har demonstreret, at tilføjelse af pembrolizumab eller nivolumab til standard kemoterapiregimer forbedrer resultaterne hos patienter med fremskreden adenocarcinom ventriklen, hvis tumorer har visse niveauer af PD-L1-ekspression. Denne kombinationstilgang er nu en etableret behandlingsmulighed for passende udvalgte patienter med metastatisk sygdom.^[13][16]

Nye terapier, der testes i kliniske forsøg

Kliniske forsøg er forskningsstudier, der tester nye behandlinger eller nye måder at bruge eksisterende behandlinger på for at afgøre, om de er sikre og effektive. Disse studier udføres i faser, hver med et specifikt formål. Fase I-forsøg fokuserer primært på sikkerhed, fastlæggelse af den passende dosis af et nyt lægemiddel og identificering af bivirkninger i en lille gruppe patienter. Fase II-forsøg evaluerer, om behandlingen viser tegn på effektivitet mod kræften, samtidig med at sikkerheden fortsat overvåges i en større gruppe patienter. Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling direkte med den nuværende standardbehandling i store grupper af patienter for at afgøre, om den nye tilgang er bedre, ligeværdig eller ringere.^[13]

Et område med aktiv undersøgelse involverer at bringe immunterapi ind i tidligere stadier af behandlingen. Mens checkpoint-hæmmere allerede er godkendt til fremskreden adenocarcinom ventriklen, undersøger forskere nu, om det at give disse lægemidler før operation (neoadjuvant) eller efter operation (adjuvant) kan forbedre resultaterne for patienter med lokaliseret sygdom. Flere fase II- og fase III-forsøg rekrutterer i øjeblikket patienter for at teste, om tilføjelse af immunterapi til perioperative kemoterapiregimer kan øge helbredelsesraterne sammenlignet med kemoterapi alene. Tidlige resultater fra nogle af disse studier har været opmuntrende og viser, at kombination af immunterapi med kemoterapi kan føre til bedre tumorformindskelse før operation.^[9][13]

På samme måde undersøges målrettede terapier, der er godkendt til metastatisk sygdom, i den perioperative situation. Kliniske forsøg undersøger, om tilføjelse af trastuzumab eller nyere HER2-målrettede midler til kemoterapi før og efter operation forbedrer resultaterne for patienter med lokaliseret HER2-positiv adenocarcinom ventriklen. Hvis det lykkes, kunne disse studier etablere nye plejestandarter, der bringer præcisionsmedicinske tilgange til tidligere stadier af sygdommen, hvor helbredelse stadig er mulig.^[9]

Ud over HER2 undersøger forskere andre potentielle molekylære mål i adenocarcinom ventriklen. Nogle tumorer har ændringer i gener som FGFR2 (fibroblast vækstfaktorreceptor 2), MET eller EGFR (epidermal vækstfaktorreceptor). Lægemidler, der retter sig mod disse specifikke genetiske abnormiteter, testes i kliniske forsøg for patienter, hvis tumorer har disse ændringer. Dette repræsenterer en bevægelse mod stadig mere personaliseret behandling, hvor terapi vælges baseret på den unikke molekylære profil af hver patients tumor.^[13]

Claudin 18.2 er et spirende mål, der har skabt betydelig interesse. Dette protein udtrykkes på overfladen af celler i nogle tilfælde af adenocarcinom ventriklen. Lægemidler kaldet anti-Claudin 18.2-antistoffer udvikles til at målrette dette protein. Tidlige kliniske forsøgsresultater har vist løfte, og flere store fase III-forsøg er i gang for at afgøre, om lægemidler, der målretter Claudin 18.2, kan forbedre resultaterne, når de tilføjes til kemoterapi for patienter med fremskreden mavekræft, hvis tumorer udtrykker dette protein.^[13]

En anden innovativ tilgang, der udforskes, er CAR T-celleterapi, en form for behandling, hvor en patients egne immunceller indsamles, genetisk modificeres i laboratoriet til at genkende kræftceller og derefter infunderes tilbage i patienten. Selvom CAR T-celleterapi har vist bemærkelsesværdig succes ved visse blodkræftformer, er det mere udfordrende at anvende denne tilgang på solide tumorer som adenocarcinom ventriklen. Ikke desto mindre undersøger tidlige fase-forsøg, om CAR T-celler, der målretter specifikke proteiner fundet på mavekræftceller, kan være sikre og effektive. Disse studier udføres primært på specialiserede kræftcentre.^[16]

Antistof-lægemiddel-konjugater ud over trastuzumab deruxtecan er også under undersøgelse. Disse lægemidler fungerer som guidede missiler ved at bruge et antistof til at levere kemoterapi direkte til kræftceller. Disitamab vedotin (RC48), et andet HER2-målrettet antistof-lægemiddel-konjugat, har vist aktivitet ved mavekræft i forsøg udført primært i Asien. Forskellige andre antistof-lægemiddel-konjugater, der målretter forskellige proteiner, er i tidligere udviklingsfaser for adenocarcinom ventriklen.^[13]

Kliniske forsøg for adenocarcinom ventriklen udføres på kræftcentre rundt om i verden, herunder steder i USA, Europa og Asien. Berettigelse til specifikke forsøgafhænger af mange faktorer, herunder kræftens stadium og karakteristika, tidligere modtagne behandlinger, generel helbredsstatus og tilstedeværelsen af specifikke biomarkører. Patienter, der er interesserede i at deltage i kliniske forsøg, bør diskutere denne mulighed med deres onkologiteam, som kan hjælpe med at identificere relevante studier og afgøre, om deltagelse kunne være passende. Store kræftcentre har ofte kliniske forsøgskontorer, der kan give information om tilgængelige studier og hjælpe med tilmeldingsprocessen.^[13]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Kirurgi
  • Subtotal gastrektomi fjerner den del af maven, der indeholder kræft, sammen med nærliggende lymfeknuder
  • Total gastrektomi fjerner hele maven og forbinder spiserøret med tyndtarmen
  • Endoskopisk mukosaresektion bruger et endoskop til at fjerne meget tidlige stadier af kræft uden større kirurgi
  • Kirurgi er den primære helbredende behandling for lokaliseret adenocarcinom ventriklen
• Kemoterapi
  • Neoadjuvant kemoterapi gives før kirurgi for at skrumpe tumorer
  • Adjuvant kemoterapi gives efter kirurgi for at reducere risikoen for tilbagefald
  • Perioperativ kemoterapi kombinerer behandling før og efter kirurgi
  • Triplet kemoterapi med tre lægemidler sammen er standard for resekerbar sygdom
  • Behandlingen fortsætter typisk i flere måneder med cyklusser hver anden til tredje uge
• Målrettet terapi
  • Trastuzumab (Herceptin) målretter HER2-positive tumorer, når det kombineres med kemoterapi
  • Trastuzumab deruxtecan (Enhertu) er et antistof-lægemiddel-konjugat til HER2-positiv sygdom
  • Ramucirumab (Cyramza) blokerer blodkardannelse for at bremse tumorvækst
  • Behandlingsvalg baseret på biomarkørtest af tumorprøver
• Immunterapi
  • Pembrolizumab (Keytruda) blokerer PD-1/PD-L1-vejen for at aktivere immunresponsen
  • Nivolumab (Opdivo) er en anden checkpoint-hæmmer, der målretter PD-1
  • Dostarlimab (Jemperli) godkendt til MSI-høje eller dMMR-tumorer
  • Mest effektivt i tumorer med høj PD-L1-ekspression eller mikrosatellitinstabilitet
  • Ofte kombineret med kemoterapi for bedre resultater ved metastatisk sygdom
• Stråleterapi
  • Ekstern strålebehandling dirigerer højenergi stråler mod tumorstedet
  • Ofte kombineret med kemoterapi som kemoradiation
  • Kan bruges før kirurgi for at skrumpe tumorer eller efter kirurgi, hvis rande ikke er rene
  • Behandlingen gives typisk fem dage om ugen i flere uger