Indholdsfortegnelse

• Hvad er dinutuximab beta?
• Kliniske forsøg og studiedesign
• Dinutuximab beta i induktionsbehandling
• Konsolideringsbehandling og stamcelletransplantation
• Post-konsolideringsbehandling og vedligeholdelse
• Anvendelse ved andre kræftformer
• Bivirkninger og sikkerhed
• Dosering og administration
• Behandlingsresultater og effekt

Hvad er dinutuximab beta?

Dinutuximab beta er et kimært monoklonalt antistof, der specifikt er rettet mod disialogangliosid GD2^[1]. GD2 er et molekyle, der udtrykkes på overfladen af neuroblastomceller og andre solide malignancer, men har begrænset udtryk på normale væv, primært begrænset til cerebellar neuroner, hudmelanocytter og perifere smertefibre^[1].

På grund af dette ekspresjionsmønster har anti-GD2 antistoffer været undersøgt som målrettet immunterapi for neuroblastom^[1]. Ved at binde til neuroblastomceller kan dinutuximab beta inducere både komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC)^[2].

Lægemidlet er godkendt af EMA i maj 2017 under handelsnavnet Qarziba® og er blevet en standardkomponent i behandlingen af høj-risiko neuroblastom^[3].

Kliniske forsøg og studiedesign

De kliniske forsøg med dinutuximab beta omfatter flere forskellige studiedesign og patientpopulationer. Mange af forsøgene er randomiserede fase III studier, der sammenligner forskellige behandlingsstrategier^[4].

Et eksempel er HR-NBL-2 studiet, som er et internationalt multicenterstudie, der omfatter tre sekventielle randomiseringer for at vurdere effekten af induktions- og konsolideringskemoterapi samt stråleterapi for patienter med høj-risiko neuroblastom^[4].

Andre studier fokuserer på specifikke behandlingsfaser eller patientgrupper:

• Fase I dose-eskaleringsundersøgelser for at identificere den anbefalede fase II dosis
• Vedligeholdelsesbehandlingsundersøgelser hos patienter i remission
• Kombinationsstudier med forskellige kemoterapiregimer
• Studier hos patienter med tilbagefaldende eller refraktær sygdom

Dinutuximab beta i induktionsbehandling

Flere kliniske forsøg undersøger brugen af dinutuximab beta under induktionsbehandling for nydiagnosticerede patienter med høj-risiko neuroblastom^[5].

I SIOPEN-Pilot01 studiet kombineres dinutuximab beta med to forskellige induktionsregimer: GPOH og rapid COJEC^[5]. Det primære formål er at vurdere sikkerhed og tolerabilitet samt identificere den anbefalede fase II dosis når dinutuximab beta kombineres med disse kemoterapiregimer.

Et andet betydningsfuldt studie (ANBL2131) undersøger effekten af at tilføje dinutuximab beta til induktionskemoterapi sammenlignet med standardbehandling^[6]. Dette fase III studie randomiserer patienter til enten:

• Arm A: Standard kemoterapi og kirurgi
• Arm B: Kemoimmunoterapi (kemoterapi plus dinutuximab beta) og kirurgi

Studiet har som primært endepunkt at undersøge om begivenhedsfri overlevelse (EFS) forbedres hos patienter, der får tidlig kemoimmunoterapi under induktionsbehandlingen^[6].

Konsolideringsbehandling og stamcelletransplantation

Under konsolideringsfasen gives meget høje doser kemoterapi på to separate tidspunkter for at eliminere eventuelle resterende kræftceller^[6]. Patienter gennemgår to autologe hæmatopoietiske stamcelletransplantationer (HSCT) under konsolideringen.

Den første transplantation omfatter thiotepa og cyclophosphamid, mens den anden omfatter melphalan, etoposide og carboplatin^[6]. Efter anden transplantation får patienterne stråleterapi til det primære tumorsted.

Nogle forsøg sammenligner forskellige konsolideringsregimer, såsom enkelt høj-dosis kemoterapi med Bu-Mel versus tandem høj-dosis kemoterapi med Thiotepa efterfulgt af Bu-Mel^[4].

Post-konsolideringsbehandling og vedligeholdelse

Den afsluttende behandlingsfase er post-konsolidering, hvor dinutuximab beta gives sammen med isotretinoin med det formål at opretholde den respons, der er opnået med den tidligere behandling^[6].

Et typisk post-konsolideringsregime omfatter:

• Dinutuximab beta intravenøst over 10 timer på dag 4-7
• Isotretinoin oralt to gange dagligt på dag 11-24 i cyklus 1-5
• Behandlingen gentages hver 28. dag i op til 5 cyklusser
• Yderligere isotretinoin i cyklus 6

Vedligeholdelsesbehandling med dinutuximab beta er blevet undersøgt hos både kinesiske^[7] og europæiske^[8] patientpopulationer med fokus på sikkerhed og farmakokinetik.

Anvendelse ved andre kræftformer

Ud over neuroblastom undersøges dinutuximab beta også til behandling af andre kræftformer, der udtrykker GD2-antigenet.

Ewing Sarkom

Et fase I studie undersøger kombinationen af dinutuximab beta med vincristine/doxorubicin/cyclophosphamid og ifosfamid/etoposide hos patienter med GD2-positivt Ewing sarkom^[9]. Studiet har til formål at identificere den anbefalede fase II dosis ved denne kombination.

Osteosarkom

Dinutuximab beta undersøges som vedligeholdelsesbehandling for patienter med tilbagevendende/refraktært højgradig osteosarkom efter induktion multimodal behandling^[8]. Studiet evaluerer effekten som vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der har opnået komplet eller delvis respons.

Et andet studie kombinerer dinutuximab med sargramostim (GM-CSF) hos patienter med tilbagevendende osteosarkom for at undersøge sygdomskontrolraten^[10].

Bløddelssarkomer

DiTuSarc studiet undersøger kombineret behandling med dinutuximab beta, zoledronic acid og lavdosis interleukin-2 (IL-2) hos patienter med metastatisk eller inoperabel leiomyosarkom^[11].

Et andet studie undersøger kemoimmunoterapi hos patienter under 18 år med ben- og bløddelssarkomer med høje niveauer af GD2-ekspression og sygdomsprogression under førstehåndsbehandling^[12].

Bivirkninger og sikkerhed

Behandling med dinutuximab beta er forbundet med flere kendte bivirkninger, som nøje overvåges i de kliniske forsøg.

Hyppige bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger omfatter:

• Neuropatiske smerter – ofte den mest fremtrædende bivirkning
• Feber og influenza-lignende symptomer
• Allergiske reaktioner og overfølsomhed
• Hypotension (lavt blodtryk)
• Gastrointestinale symptomer som diarré og opkastning

På grund af de on-target bivirkninger, særligt neuropatiske smerter, kræves ofte samtidig administration af intravenøs morfin^[13].

Alvorlige bivirkninger

Mere alvorlige men mindre hyppige bivirkninger omfatter:

• Capillary leak syndrome
• Cytokinfrigivelsessyndrom
• Neurologisk toksicitet
• Synsforstyrelser
• Kardiovaskulære hændelser

For at mindske toksiciteten er der udviklet alternative doserings-regimer, herunder kontinuerlig langvarig infusion (LTI) over 10 dage i stedet for kortere infusioner^[13]. Dette regimen resulterer i højere plasmaeksponering og mindre toksisk profil sammenlignet med kort infusion.

Dosering og administration

Dosering af dinutuximab beta varierer afhængigt af behandlingsprotokol og patientalder.

Standard dosering

Den anbefalede dosering af dinutuximab beta i EU er 100 mg/m² pr. behandlingscyklus^[3]. Dette kan gives som:

• Kort infusion (STI): 8-timers infusion over 5 på hinanden følgende dage
• Lang infusion (LTI): 10-dages kontinuerlig infusion

Pædiatrisk dosering

For patienter ≤ 12 kg doseres baseret på kropsvægt: 0,33 mg/kg/dag^[4]. For patienter > 12 kg doseres baseret på kropsoverfladeareal: 10 mg/m²/dag^[4].

Kombination med andre lægemidler

I kemoimmunoterapiprotokoller kombineres dinutuximab beta typisk med:

• Temozolomid og irinotecan til behandling af tilbagefald
• Standard kemoterapiregimer som GPOH eller rapid COJEC
• Isotretinoin i vedligeholdelsesbehandling
• GM-CSF til immunmodulation

Behandlingsresultater og effekt

De kliniske forsøg med dinutuximab beta viser lovende resultater på tværs af forskellige patientgrupper og behandlingssettings.

Primære endepunkter

De fleste studier bruger begivenhedsfri overlevelse (EFS) som primært endepunkt^[4][6]. Andre vigtige endepunkter omfatter:

• Objektiv respons-rate
• Metastatisk respons-rate
• Sygdomskontrol-rate
• Progressionsfri overlevelse

Behandlingsrespons

I BEACON2 studiet, som undersøger forskellige kombinationer til tilbagefaldende neuroblastom, evalueres behandlingsrespons efter International Neuroblastoma Response Criteria (INRC)^[14]. Studiet sammenligner effektiviteten af dinutuximab beta plus kemoterapi med andre behandlingsregimer.

Hos patienter med osteosarkom viste et historisk tilfælde fra et fase I forsøg komplet respons hos en patient med multiple knoglemetastaser, hvor patienten forblev sygdomsfri i 8 måneder før tilbagefald^[8].

Immunologiske effekter

Behandling med dinutuximab beta påvirker verschiedene immunologiske parametre, herunder:

• T-celle funktioner
• Natural killer (NK) celle aktivitet
• Monocyt funktioner
• Cytokin og kemokin niveauer

Disse immunologiske ændringer overvåges som del af exploratoriske endepunkter i mange kliniske forsøg^[15].

Udviklingen af human anti-kimære antistoffer (HACA) overvåges også som en vigtig sikkerhedsparameter, da dette kan påvirke behandlingseffektiviteten over tid^[16].