Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Entrectinib

Entrectinib er et lægemiddel, der bruges til at behandle visse typer kræft med specifikke genetiske forandringer. Dette lægemiddel blokerer bestemte proteiner (TrkA, TrkB, TrkC, ROS1 og ALK), som kan hjælpe kræftceller med at vokse og sprede sig. Kliniske forsøg med entrectinib undersøger, hvordan det kan hjælpe patienter med forskellige kræfttyper, især lungekræft, hjernetumorer og andre solide tumorer. Disse studier tester både lægemidlets sikkerhed og hvor godt det virker hos forskellige patientgrupper, herunder både voksne og børn.

Indholdsfortegnelse

Hvad er entrectinib og hvordan virker det?

Entrectinib (også kendt som RXDX-101 eller Rozlytrek) er et oralt lægemiddel, der hører til kategorien af målrettede terapier[1]. Det virker som en tyrosin kinase inhibitor, der specifikt blokerer proteinerne TrkA, TrkB, TrkC (kodet af NTRK1, NTRK2, NTRK3 generne), ROS1 og ALK[1][2].

Disse proteiner spiller en vigtig rolle i, hvordan kræftceller vokser og formerer sig. Når de er forandrede eller overaktive i kræftceller, kan de drive tumorvækst og spredning. Ved at blokere disse proteiner kan entrectinib hjælpe med at stoppe eller bremse kræftens udvikling[1].

Molekylære forandringer i disse mål findes i flere forskellige tumortyper, herunder ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), colorektal cancer, prostatakræft, papillær skjoldbruskkirtelkræft, pancreaskræft og neuroblastom[1].

Design af kliniske forsøg med entrectinib

De kliniske forsøg med entrectinib anvender forskellige studiedesign for at evaluere lægemidlets effektivitet og sikkerhed. Mange af forsøgene følger en åben-label, multisenter tilgang, hvor både patienter og læger ved, hvilken behandling der gives[1][2].

Et af de største studier er designet som et fase 2 basket-studie, hvor patienter inddeles i forskellige grupper baseret på deres tumortype og genetiske forandringer[2]. Dette design gør det muligt at undersøge entrectinibs effekt på tværs af forskellige kræfttyper, der deler de samme molekylære biomarkører.

Forsøgene inkluderer både dose-eskalering og dose-ekspansion faser. I dose-eskaleringsfasen undersøges den sikre dosering, mens dose-ekspansionsfasen fokuserer på at måle behandlingseffekten ved den anbefalede dosis[1].

Patientgrupper i entrectinib forsøg

Entrectinib forsøg rekrutterer patienter på tværs af forskellige aldersgrupper og kræfttyper. Voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk kræft udgør hovedparten af deltagerne[1][2].

En særlig vigtig patientgruppe er dem med ROS1-positiv ikke-småcellet lungekræft. Disse patienter rekrutteres til studier, der sammenligner entrectinib med andre behandlingsmuligheder som crizotinib[10].

Pædiatriske patienter indgår også i forsøgene, herunder børn og unge med solide tumorer eller primære CNS tumorer[3]. Et specifikt studie fokuserer på børn under 3 år med NTRK1/2/3 eller ROS1-fusionerede højgradige gliomer som førstelinjebehandling[21].

For at være berettiget til deltagelse skal patienterne have bekræftede molekylære forandringer i NTRK1/2/3, ROS1 eller ALK gener, identificeret gennem validerede tests[2][3].

Doser og administration

Entrectinib gives som orale kapsler og doseres forskelligt afhængigt af patientens alder og kropsstørrelse. Den standard dosis for voksne og pædiatriske patienter med en kropsoverfladeareal (BSA) på ≥1,51 m² er 600 mg dagligt (tre 200 mg kapsler per dag)[2][9].

For pædiatriske patienter med BSA <1,51 m² justeres dosen baseret på kropsoverfladeareal:

  • 400 mg/dag for BSA 1,11-1,50 m²
  • 300 mg/dag for BSA 0,81-1,10 m²
  • 200 mg/dag for BSA 0,51-0,80 m²
  • 300 mg/m² for BSA 0,43-0,50 m²[3][9]

Behandlingen fortsætter i 28-dages cykler indtil sygdomsprogression, uacceptable bivirkninger eller patientens ønske om at stoppe[2].

Forskellige formuler er under udvikling, herunder mini-tabletter for patienter, der ikke kan synke hele kapsler, og formuleringer til administration gennem ernæringssonder[3].

Måling af behandlingseffekt

Effekten af entrectinib måles gennem flere primære endpoints i de kliniske forsøg. Det mest almindelige primære endpoint er objektiv respons rate (ORR), som måles ved hjælp af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1[2][9].

Progressionsfri overlevelse (PFS) er et andet vigtigt endpoint, der måler tiden fra behandlingsstart til sygdomsprogression eller død[10][5]. For patienter med CNS metastaser måles også tid til CNS progression specifikt[10].

I pædiatriske studier anvendes også Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterier for hjernetumorer og International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) for neuroblastom[3].

Sekundære endpoints inkluderer:

  • Responsvarighed (Duration of Response)
  • Overall survival (samlet overlevelse)
  • Klinisk benefit rate
  • Intrakraniel respons for patienter med hjernemetastaser[2]

Kombinationsbehandlinger med entrectinib

Ud over monoterapi undersøges entrectinib også i kombination med andre behandlinger. Et studie evaluerer kombinationen af entrectinib med endokrin terapi (letrozol) hos kvinder med invasiv lobulær brystkræft[17].

I behandlingen af uveal melanom testes entrectinib sammen med PAC-1 i et fase 1b/2 studie[9]. Dette studie undersøger både sikkerhed og effektivitet af kombinationen.

For patienter med akut myeloid leukæmi (AML) med TP53 mutationer undersøges kombinationen af entrectinib med ASTX727 (decitabin og cedazuridin)[18].

I neoadjuvant og adjuvant settings testes entrectinib som del af behandlingssekvenser, hvor det gives før og efter operation i studier med resektabel lungekræft[23].

Sikkerhed og overvågning

Sikkerhed er en afgørende komponent i alle entrectinib forsøg. Studierne bruger National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 til at klassificere og graduere bivirkninger[3][9].

Dosebegrænsende toksiciteter (DLT) moniteres nøje, især i dose-eskaleringsfaserne af studierne[1]. Målet er at identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD) og den anbefalede fase 2 dosis.

Specielle sikkerhedsvurderinger inkluderer:

  • Regelmæssige laboratorie-undersøgelser
  • Elektrokardiogram (EKG) monitoring
  • Vurdering af knoglevækst og knoglemineraltæthed hos pædiatriske patienter
  • Overvågning af livskvalitet gennem validerede spørgeskemaer[2][5]

For patienter med leverinsufficients er der gennemført særlige farmakokinetiske studier for at forstå, hvordan nedsat leverfunktion påvirker lægemidlets optag og omsætning i kroppen[7].

Lægemiddelinteraktioner undersøges også, herunder entrectinibs potentielle påvirkning af andre lægemidler som midazolam[13].

Aspekt Beskrivelse
Lægemiddel Entrectinib (også kendt som RXDX-101 eller Rozlytrek)
Virkemåde Blokerer TrkA/B/C, ROS1 og ALK proteiner
Primære kræfttyper Ikke-småcellet lungekræft, hjernetumorer, andre solide tumorer
Genetiske mål NTRK1/2/3, ROS1, ALK genfusioner og mutationer
Administration Mundtligt, typisk 600 mg dagligt til voksne
Patientgrupper Voksne, børn og unge (dosis justeret efter kropsstørrelse)
Hovedmål i forsøg Objektiv respons, progressionsfri overlevelse, sikkerhed
Kombinationsbehandlinger Testes også sammen med kemoterapi og andre målrettede lægemidler

FAQ

  • Hvad er entrectinib og hvordan virker det? Entrectinib er et mundtligt lægemiddel, der blokerer bestemte proteiner (TrkA, TrkB, TrkC, ROS1 og ALK), som hjælper kræftceller med at vokse og sprede sig. Det gives som kapsler, der tages gennem munden, normalt én gang dagligt i en dosis på 600 mg til voksne.
  • Hvilke kræfttyper behandles med entrectinib i kliniske forsøg? Entrectinib testes primært hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), hjernetumorer og andre solide tumorer, der har specifikke genetiske forandringer i NTRK1/2/3, ROS1 eller ALK gener. Det undersøges også hos patienter med forskellige andre kræfttyper som brystkræft, tarmkræft og sjældne kræftformer.
  • Kan børn få entrectinib i kliniske forsøg? Ja, entrectinib testes også hos børn og unge. Doseringen justeres baseret på barnets kropsstørrelse og vægt. Børn under 3 år med visse hjernetumorer kan få entrectinib som første behandling i nogle studier.
  • Hvilke bivirkninger kan entrectinib have? Som alle lægemidler kan entrectinib have bivirkninger. I kliniske forsøg overvåges patienterne nøje for bivirkninger, herunder alvorlige bivirkninger. Forskerne registrerer og vurderer alle bivirkninger for at sikre patienternes sikkerhed.
  • Hvordan afgøres det, om en patient er egnet til entrectinib behandling? Patienter skal have specifikke genetiske forandringer i deres tumor, især i NTRK1/2/3, ROS1 eller ALK gener. Dette opdages gennem genetisk testning af tumorvæv eller blodprøver. Desuden skal patienten opfylde andre kriterier som generel helbredstilstand og tidligere behandlinger.

Igangværende kliniske forsøg for Entrectinib

  • Test af godkendte kræftmediciner til behandling af fremskreden kræft – valgt ud fra patientens genetiske profil

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Norge

  • Effektivitetsundersøgelse af målrettede kræftlægemidler hos patienter med fremskreden kræft med kendt molekylær profil – FINPROVE studiet

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Finland

  • Test af målrettet kræftbehandling hos patienter med non-Hodgkin lymfom og andre fremskredne kræftformer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

  • Undersøgelse af entrectinib til behandling af patienter med fremskreden eller spredt kræft med NTRK1/2/3, ROS1 eller ALK genforandringer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Tyskland Italien Holland Polen Spanien

  • Fortsat kræftbehandling for patienter fra tidligere Genentech/Roche-studier

    Rekrutterer

    1 1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig Grækenland Polen

  • Sammenligning af entrectinib og crizotinib til behandling af fremskreden lungekræft med ROS1-mutation, med og uden spredning til hjernen

    Rekrutterer ikke

    1 1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Kroatien Frankrig Tyskland Grækenland Italien Holland +4

  • Undersøgelse af lægemidlet entrectinib til børn og unge med kræftsvulster eller hjernekræft, der har spredt sig eller ikke kan behandles med andre midler

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Tyskland Italien Spanien

  • Undersøgelse af lægemidlet Atezolizumab til behandling af fremskreden kræft hos patienter med særlige genetiske ændringer i tumoren

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Danmark Frankrig Tyskland Italien Polen +2

Ordliste

  • NTRK1/2/3: Gener der koder for proteiner (TrkA, TrkB, TrkC), som kan være forandrede i kræftceller og som entrectinib kan blokere
  • ROS1: Et gen der koder for et protein, som kan være forandret i visse kræfttyper og som entrectinib kan blokere
  • ALK: Et gen (anaplastisk lymfom kinase) der kan være forandret i kræftceller og som entrectinib kan blokere
  • Genfusion: Når dele af forskellige gener kombineres på en unormal måde, hvilket kan få kræftceller til at vokse
  • Objektiv respons: Måling af hvor godt behandlingen virker – enten fuldstændig fjernelse af tumoren eller betydelig formindskelse
  • Progressionsfri overlevelse: Tiden fra behandlingens start til kræften begynder at vokse igen eller patienten dør
  • RECIST: Standardkriterier der bruges til at måle, hvordan tumorer reagerer på behandling
  • Målrettet behandling: Kræftbehandling der specifikt angriber bestemte forandringer i kræftceller
  • Solide tumorer: Kræfttyper der danner faste klumper af væv, i modsætning til blodkræft
  • Metastatisk kræft: Kræft der har spredt sig fra det oprindelige sted til andre dele af kroppen

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02097810
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-entrectinib-til-behandling-af-patienter-med-fremskreden-eller-spredt-kraeft-med-ntrk1-2-3-ros1-eller-alk-genforandringer/
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02650401
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03066661
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05770544
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06694129
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04226833
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04589832
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04589845
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04603807
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07199959
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03796013
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03330990
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03796260
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04591431
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05170204
  17. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04551495
  18. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05396859
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02587650
  20. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03994796
  21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06528691
  22. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07199010
  23. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04302025