Gastrointestinale stromale tumorer er sjældne kræftknuder, der udvikler sig i væggene af fordøjelsessystemet, oftest i maven eller tyndtarmen, og selvom de kan vokse stille i årevis, kan tidlig opdagelse og korrekt behandling forbedre resultaterne betydeligt for dem, der er ramt.

Epidemiologi

Gastrointestinale stromale tumorer, almindeligvis kendt som GIST, er den mest almindelige type kræftvækst, der udvikler sig fra støttevævene i fordøjelseskanalen, men de forbliver ret sjældne generelt. I USA diagnosticeres mellem 4.000 og 6.000 nye tilfælde hvert år. Dette svarer til en alderskorrigeret årlig forekomst på cirka 6,78 tilfælde per million mennesker.^[1][2][10]

Det faktiske antal mennesker, der er ramt af GIST, kan være højere end rapporteret, fordi meget små tumorer, især dem under én centimeter i størrelse, ofte ikke forårsager nogen symptomer og måske aldrig bliver opdaget i løbet af en persons levetid. Mange af disse bittesmå tumorer forbliver sovende og vokser aldrig store nok til at forårsage problemer. Fordi de er så små og ikke optræder i kræftregistre, er den sande forekomst af GIST vanskelig at bestemme, og nogle skøn antyder, at den kunne være så høj som 22 tilfælde per million mennesker årligt.^[5][11]

GIST kan ramme mennesker i alle aldre, men de diagnosticeres oftest hos ældre voksne. Medianalderen ved diagnose spænder fra 60 til 69 år, hvilket betyder, at halvdelen af alle patienter bliver diagnosticeret før denne alder og halvdelen efter. Selvom voksne i enhver alder kan udvikle GIST, er de mest fremherskende hos personer over 50 år. Tilstanden er ekstremt sjælden hos børn og unge voksne og udgør mindre end 1% af alle tilfælde, og når det forekommer i denne aldersgruppe, er det næsten altid forbundet med en underliggende genetisk disposition.^[1][8][11]

Globalt rammer GIST mænd og kvinder med nogenlunde samme hyppighed, selvom nogle undersøgelser har bemærket lidt højere rater hos mænd. Der findes geografiske variationer med den højeste forekomst observeret i Kina (især Shanghai), Taiwan, Korea og Norge. I USA er der bemærkelsesværdige forskelle i forekomstrater blandt racemæssige og etniske grupper. Sorte amerikanere har en højere rate på 13,7 tilfælde per million, efterfulgt af asiatiske eller stillehavsøamerikanske amerikanere med 11 per million, mens hvide amerikanere har en lavere rate på 6,5 tilfælde per million.^[10][11]

Årsager

Årsagen til de fleste gastrointestinale stromale tumorer er ikke fuldt ud forstået, men forskere har gjort betydelige fremskridt med at identificere de genetiske ændringer, der fører til deres udvikling. GIST menes at begynde i specialiserede nerveceller kaldet interstitielle celler af Cajal, som findes i væggene af fordøjelsesorganerne. Disse celler fungerer som pacemakere for fordøjelsessystemet og sender signaler til musklerne i fordøjelseskanalens væg, der hjælper med at flytte mad og væske gennem kroppen.^[1][7]

En GIST starter, når disse nerveceller i fordøjelsessystemet udvikler ændringer i deres DNA, det genetiske materiale, der bærer instruktioner for, hvordan celler skal fungere. Disse DNA-ændringer, kaldet mutationer, får cellerne til at vokse og formere sig ukontrollabelt. I stedet for at dø, når de burde, som normale celler gør, fortsætter disse unormale celler med at akkumulere og danne en tumor.^[1]

Omkring 80% af GIST-tilfældene er forbundet med en mutation i et gen kaldet KIT. Dette gen giver instruktioner til at fremstille et receptorprotein, der sidder på overfladen af visse celler. Når KIT-genet er muteret, behøver receptorproteinet, det producerer, ikke længere sin normale udløser for at blive aktiveret. I stedet forbliver proteinet konstant tændt og sender kontinuerlige signaler, der fortæller cellerne at vokse og dele sig. Dette fører til ukontrolleret cellevækst og dannelsen af tumorer.^[8][10]

Yderligere 10% af GIST-tilfældene involverer mutationer i et gen kaldet PDGFRA, som fungerer på lignende måde som KIT. Ligesom KIT-mutationer forårsager PDGFRA-mutationer, at receptorproteiner er konstant aktiverede, hvilket fører til overdreven cellevækst. Mindre almindeligt er mutationer i andre gener, herunder SDHA, SDHB, SDHC eller SDHD, involveret i udviklingen af GIST. Et lille antal mennesker med GIST har mutationer i andre gener, som forskerne stadig arbejder på at identificere.^[8][10]

I de fleste tilfælde opstår GIST sporadisk, hvilket betyder, at de genetiske mutationer sker tilfældigt i løbet af en persons levetid i stedet for at blive nedarvet fra forældre. Der er ingen kendte livsstilsrelaterede eller miljømæssige årsager til GIST, såsom kost, rygning eller eksponering for visse kemikalier. Dette gør GIST anderledes end mange andre typer kræft, hvor livsstilsfaktorer spiller en væsentlig rolle.^[10][22]

Risikofaktorer

Mens de fleste gastrointestinale stromale tumorer opstår tilfældigt uden nogen identificerbar årsag, kan visse faktorer øge en persons risiko for at udvikle denne tilstand. Forståelse af disse risikofaktorer kan hjælpe læger med at identificere personer, der måske har brug for tættere overvågning, selvom det er vigtigt at bemærke, at det at have en risikofaktor ikke betyder, at en person definitivt vil udvikle en GIST, og mange mennesker, der udvikler GIST, har slet ingen kendte risikofaktorer.^[1][10]

Alder er en af de mest betydningsfulde risikofaktorer for GIST. Tilstanden diagnosticeres oftest hos personer over 50 år, hvor størstedelen af tilfældene forekommer hos dem mellem 60 og 70 år. Selvom GIST teknisk set kan udvikle sig i enhver alder, er de meget sjældne hos børn og unge voksne. Når disse yngre aldersgrupper udvikler GIST, er der normalt en underliggende genetisk tilstand involveret.^[1][8]

Visse sjældne genetiske syndromer øger betydeligt risikoen for at udvikle GIST. Et af disse er familiært GIST-syndrom, en arvelig tilstand, der går i arv i familier. Personer med dette syndrom bærer et unormalt KIT-gen eller, mindre almindeligt, et unormalt PDGFRA-gen, som de har arvet fra en forælder. Disse personer udvikler ofte GIST i en yngre alder end den generelle befolkning og kan have flere tumorer i stedet for kun én. Dette syndrom er dog ekstremt sjældent.^[2][8][22]

Neurofibromatose type 1, også kendt som von Recklinghausens sygdom, er en anden genetisk tilstand, der øger GIST-risikoen. Denne lidelse er forårsaget af en defekt i NF1-genet og kan enten arves fra en forælder eller forekomme som en ny mutation. Personer med neurofibromatose type 1 har øget risiko for at udvikle ikke kun GIST, men også andre typer tumorer, især nerveskedetumorer kaldet neurofibromer. Nogle personer med denne tilstand kan udvikle flere GIST, ofte i tyndtarmen.^[7][9][22]

Carney-Stratakis syndrom er en sjælden genetisk tilstand forårsaget af mutationer i et af SDH-generne. Personer med dette syndrom udvikler typisk GIST i en ung alder, ofte i deres teenage år eller tyvere. Tumorerne opstår hovedsageligt i maven, og berørte personer har ofte mere end én tumor. De er også tilbøjelige til at udvikle nervetumorer kaldet paragangliomer. Når GIST forekommer sammen med paragangliomer, henvises tilstanden specifikt til som Carney-Stratakis syndrom.^[7][8][22]

En anden relateret tilstand er Carney triade, som involverer kombinationen af GIST, paragangliomer og ikke-kræftagtige lungetumorer kaldet pulmonale kondromer. Denne tilstand er også forbundet med SDH-mangel og har en tendens til at påvirke yngre personer. GIST forbundet med SDH-mangel udgør omkring 5 til 7% af alle GIST-tilfælde og har forskellige karakteristika sammenlignet med dem forårsaget af KIT- eller PDGFRA-mutationer.^[8][10]

Symptomer

Mange mennesker med små gastrointestinale stromale tumorer oplever slet ingen symptomer, især når tumorerne er bittesmå og vokser meget langsomt. Faktisk opdages små GIST ofte ved et tilfælde under billeddiagnostiske undersøgelser, endoskopiprocedurer eller operationer udført af helt urelaterede årsager. Disse tilfældige fund er ret almindelige, fordi små tumorer kan forblive sovende i lange perioder uden at forårsage nogen mærkbare problemer.^[1][2][10]

Efterhånden som GIST vokser større, er det mere sandsynligt, at de forårsager symptomer. De specifikke symptomer, en person oplever, kan variere afhængigt af, hvor tumoren er placeret i fordøjelseskanalen, hvor stor den er blevet, og hvor hurtigt den udvider sig. Fordi GIST-tumorer har en rig blodforsyning og kan blive skrøbelige, når de vokser, er blødning en af de mest almindelige komplikationer, der fører til symptomer.^[2][11][22]

Blødning fra en GIST ind i fordøjelseskanalen kan manifestere sig på flere måder. Nogle mennesker kan kaste blod op, som kan se lyserødt ud eller kan ligne kaffegrums, hvis blodet er blevet delvist fordøjet i maven. Andre kan bemærke, at deres afføring er blevet sort og tjæreagtig, et tegn på blødning fra maven eller tyndtarmen. I tilfælde af hurtig blødning ind i tyktarmen kan afføringen være synligt rød med blod. Kronisk, langsommere blødning er måske ikke umiddelbart indlysende, men kan føre til anæmi, en tilstand hvor kroppen ikke har nok sunde røde blodlegemer. Personer med anæmi føler sig ofte ekstremt trætte og svage.^[2][10][22]

Mavesmerter er et andet almindeligt symptom på GIST. Smerten kan variere fra mild ubehag til kraftige kramper og kan forekomme hvor som helst i maveområdet. Når tumorer vokser, kan de skabe en mærkbar klump eller hævelse i maven, som nogle gange kan mærkes gennem huden. Nogle mennesker oplever en følelse af mæthed eller oppustethed i maven, selv efter kun at have spist en lille mængde mad. Denne tidlige mæthedsfølelse kan føre til utilsigtet vægttab over tid.^[1][2][10]

Kvalme og opkastning er hyppige klager blandt mennesker med GIST, især når tumorer er placeret i maven eller påvirker fødevarens bevægelse gennem fordøjelsessystemet. Tab af appetit er også almindeligt og kan bidrage til vægttab. For tumorer placeret i spiserøret kan synkebesvær være det primære symptom. Nogle mennesker kan opleve ændringer i deres afføringsvaner, herunder diarré eller forstoppelse.^[1][10]

I sjældne tilfælde kan en GIST pludselig briste, hvilket er en medicinsk nødsituation, der kræver øjeblikkelig opmærksomhed. Denne akutte bristning kan forårsage alvorlige mavesmerter og indre blødning. GIST kan også vokse store nok til at forårsage obstruktion i fordøjelseskanalen, hvilket forhindrer mad i at bevæge sig normalt gennem systemet. Begge disse situationer kræver akut lægehjælp.^[11][22]

Træthed er et symptom, som mange mennesker med GIST oplever, hvad enten det skyldes anæmi forårsaget af kronisk blødning, fra selve tumoren eller fra kroppens reaktion på at have kræft. Denne træthed kan påvirke daglige aktiviteter og livskvalitet betydeligt. Det er værd at bemærke, at alle disse symptomer kan være forårsaget af mange andre tilstande end GIST, hvilket er grunden til, at ordentlig medicinsk evaluering er afgørende, hvis nogen af disse symptomer vedvarer.^[1][2]

Forebyggelse

Desværre er der i øjeblikket ingen kendt måde at forebygge gastrointestinale stromale tumorer på. I modsætning til mange andre typer kræft, hvor livsstilsændringer kan reducere risikoen, ser GIST ud til at udvikle sig fra tilfældige genetiske mutationer, der opstår i løbet af en persons levetid. Fordi der ikke er identificeret nogen livsstilsrelaterede eller miljømæssige årsager til GIST, såsom rygning, kost, alkoholforbrug eller eksponering for specifikke kemikalier, er der ingen specifikke forebyggelsesstrategier, der har vist sig effektive.^[22][25]

De eneste kendte risikofaktorer for GIST er højere alder og specifikke arvelige genetiske syndromer, hvoraf ingen kan ændres eller forebygges. Dette gør GIST fundamentalt anderledes end kræftformer som lungekræft, hvor undgåelse af tobak kan reducere risikoen dramatisk, eller hudkræft, hvor solbeskyttelse giver betydelige fordele. For mennesker med arvelige genetiske tilstande, der øger GIST-risikoen, såsom familiært GIST-syndrom eller neurofibromatose type 1, er der i øjeblikket ingen måde at forhindre tumorerne i at udvikle sig, selvom regelmæssig overvågning kan hjælpe med at opdage dem tidligt.^[22]

Mens forebyggelse ikke er mulig, kan tidlig opdagelse forbedre resultaterne. Fordi små GIST ofte ikke forårsager symptomer og kan vokse langsomt, bliver nogle fundet tilfældigt under medicinsk billeddannelse eller procedurer udført af andre årsager. For personer med kendte genetiske syndromer, der øger GIST-risikoen, kan læger anbefale regelmæssig overvågning med billeddiagnostiske undersøgelser for at opdage tumorer, når de stadig er små og potentielt mere behandlelige. For den generelle befolkning uden kendte risikofaktorer er der dog ingen anbefalede screeningsprogrammer specifikt for GIST.^[7][22]

Når det er sagt, er det altid gavnligt at opretholde generelt gode sundhedsvaner, selvom de ikke specifikt forebygger GIST. At spise en afbalanceret kost, motionere regelmæssigt, opretholde en sund vægt, undgå tobak og begrænse alkoholforbruget kan hjælpe med at reducere risikoen for mange andre typer kræft og kroniske sygdomme. Disse vaner hjælper også med at sikre, at hvis nogen udvikler en GIST eller en anden helbredstilstand, er de i den bedst mulige fysiske tilstand til at tåle behandling.^[22]

For mennesker, der er blevet succesfuldt behandlet for en GIST, involverer forebyggelse af tilbagefald ofte at følge deres læges anbefalinger for løbende overvågning og i nogle tilfælde fortsættelse af medicin. Nogle patienter kan få ordineret adjuverende terapi efter operation, typisk med et lægemiddel kaldet imatinib (Gleevec), som kan hjælpe med at reducere risikoen for, at tumoren kommer tilbage. Beslutningen om at bruge adjuverende terapi depends på flere faktorer, herunder størrelsen af den oprindelige tumor, dens placering og hvor hurtigt tumorcellerne delede sig.^[2][12]

Patofysiologi

At forstå, hvad der sker i kroppen, når en gastrointestinal stromal tumor udvikler sig, kræver at se på både den normale funktion af fordøjelseskanalen og hvordan denne proces går galt ved GIST. Fordøjelsessystemet er afhængigt af koordinerede muskelsammentrækninger for at flytte mad og væsker gennem spiserøret, maven, tarmene og andre organer. Denne koordinerede bevægelse, kaldet peristaltik, styres delvist af specialiserede celler kendt som interstitielle celler af Cajal, som fungerer som elektriske pacemakere for fordøjelseskanalen.^[1][4][7]

Interstitielle celler af Cajal er placeret inden i muskelvæggen af organer gennem hele mave-tarmkanalen. De sender elektriske signaler til de glatte muskelceller i fordøjelseskanalens væg og fortæller dem, hvornår de skal trække sig sammen og slappe af. Dette skaber de ritmiske bølger af muskelsammentrækning, der skubber mad langs fordøjelsessystemet. Under sunde forhold regulerer disse celler omhyggeligt deres egen vækst og funktion gennem normale cellesignaleringsmekanismer.^[4][7]

GIST menes at udvikle sig, når interstitielle celler af Cajal, eller celler der normalt ville udvikle sig til disse specialiserede celler, undergår genetiske mutationer. De mest almindelige mutationer påvirker gener kaldet KIT og PDGFRA. Disse gener giver instruktioner til at fremstille receptorproteiner, der sidder på overfladen af celler. Under normale omstændigheder bliver disse receptorer kun aktiveret, når specifikke proteiner, kaldet ligander, binder sig til dem, ligesom en nøgle passer i en lås. Når de er aktiveret, udløser receptorerne en kaskade af signaler inde i cellen, der regulerer vigtige processer som cellevækst, deling og overlevelse.^[8][10]

Når der opstår mutationer i KIT- eller PDGFRA-generne, behøver receptorproteinerne, de producerer, ikke længere ligander for at blive aktiveret. I stedet er disse muterede receptorer konstant tændt, en tilstand kaldet konstitutiv aktivering. Dette betyder, at receptorerne kontinuerligt sender signaler, der fortæller cellen at vokse og dele sig, selv når den ikke burde. Cellen mister sine normale kontroller på vækst og begynder at formere sig ukontrollabelt. Over tid akkumulerer disse unormale celler og danner en tumor.^[8][10]

Placeringen og vækstmønsteret af GIST påvirker, hvordan de influerer fordøjelsessystemet. De fleste GIST, omkring 60 til 70%, udvikler sig i maven, mens 20 til 25% forekommer i tyndtarmen. Mindre procenter findes i tyktarmen, endetarmen og spiserøret. GIST opstår typisk inden i muskelvæggen af fordøjelseskanalen og kan vokse i forskellige retninger. Nogle danner solide masser, der vokser indad ind i fordøjelseskanalens åbning, mens andre vokser udad ind i bughulen. Store tumorer har tendens til at danne ydre masser fastgjort til den ydre del af tarmvæggen.^[5][11]

Når GIST vokser, udvikler de deres egen blodforsyning for at nære de hurtigt delende tumorceller. Denne rige blodforsyning gør tumorerne vaskulære, hvilket betyder, at de indeholder mange blodkar. Disse blodkar er dog ofte skrøbelige og unormale, hvilket er grunden til, at blødning er en så almindelig komplikation ved GIST. Selve tumorvævet kan også blive skørt eller let beskadiget, når det vokser. Når blodkar i tumoren brister, kan blod lække ind i mave-tarmkanalen eller bughulen.^[11][22]

Størrelsen af en GIST er en af de vigtigste faktorer til at bestemme dens adfærd og indvirkning på kroppen. Små GIST, især dem under 2 centimeter, vokser ofte meget langsomt og forårsager måske aldrig problemer. Men efterhånden som tumorer vokser større, er det mere sandsynligt, at de bliver symptomatiske. Store tumorer kan fysisk blokere passagen af mad gennem fordøjelseskanalen, presse på omkringliggende organer eller briste og bløde. Den hastighed, hvormed tumorceller deler sig, målt ved den mitotiske rate, er en anden afgørende faktor. Tumorer med høje mitotiske rater, hvilket betyder, at mange celler aktivt deler sig, har tendens til at være mere aggressive og mere tilbøjelige til at sprede sig til andre dele af kroppen.^[11][12]

I nogle tilfælde kan GIST sprede sig ud over deres oprindelige placering til andre dele af kroppen, en proces kaldet metastase. Det mest almindelige sted for GIST-metastase er leveren, selvom tumorerne også kan sprede sig til beklædningen af bughulen (peritoneum) og mindre almindeligt til lungerne. I modsætning til mange andre kræftformer spreder GIST sig sjældent til lymfeknuder. Når GIST metastaserer, bevarer de de samme karakteristika som den oprindelige tumor, herunder de samme genetiske mutationer.^[11]

Forskellige genetiske mutationer i GIST kan føre til forskellig adfærd og respons på behandling. For eksempel har GIST med mutationer i exon 11 af KIT-genet tendens til at være mere følsomme over for visse lægemidler, mens dem med exon 9-mutationer er mindre responsive. GIST forårsaget af visse PDGFRA-mutationer, især D842V-mutationen, er ofte resistente over for standardbehandlinger. Forståelse af de specifikke molekylære ændringer i en bestemt tumor hjælper læger med at forudsige, hvor aggressiv den vil være, og hvilke behandlinger der mest sandsynligt vil være effektive.^[8][19]