Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Disitamab Vedotin

Disitamab Vedotin (RC48) er et innovativt lægemiddel, der kombinerer et målrettet antistof med cellegift til behandling af forskellige kræftformer, der udtrykker HER2-proteinet. Dette såkaldte antistof-lægemiddel-konjugat (ADC) er under intensiv forskning i kliniske forsøg verden over, herunder i Danmark, for at undersøge dets effekt mod HER2-positive tumorer som brystkræft, blærekræft, mavekræft og andre solide tumorer.

Indholdsfortegnelse

Hvad er Disitamab Vedotin?

Disitamab Vedotin (også kendt som RC48 eller RC48-ADC) er et innovativt antistof-lægemiddel-konjugat (ADC), der repræsenterer en ny generation af målrettet kræftbehandling[1]. Dette lægemiddel består af tre hovedkomponenter: et humaniseret anti-HER2 antistof kaldet Disitamab, en klyvelig linker, og cellegiften MMAE (monomethyl auristatin E)[2].

Lægemidlet er udviklet specifikt til behandling af kræftformer, der udtrykker HER2-proteinet, herunder både HER2-positive og HER2-lave tumorer[3]. Disitamab Vedotin er det første ADC-lægemiddel, der er uafhængigt udviklet i Kina og har vist lovende resultater i kliniske forsøg verden over[4].

Virkemåde og målretning mod HER2

Disitamab Vedotin virker gennem en todelt mekanisme, der gør det særligt effektivt mod HER2-udtrykkende kræftceller[5]:

  • Antistof-binding: Det humaniserede antistof binder sig specifikt til HER2-receptoren på kræftcellernes overflade og forhindrer aktivering af downstream signalveje som PI3K/AKT-vejen[6]
  • Cellegift-frigivelse: Efter binding internaliseres komplekset i kræftcellen, hvor den klyvelige linker spaltes og frigiver MMAE, som forstyrrer mikrotubuli-dannelsen og inducerer celledød[7]

HER2-proteinet (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) findes på overfladen af mange kræftceller og fremmer cellevækst og -deling[8]. HER2-udtryk måles ved immunhistokemi (IHC) og kategoriseres som:

  • HER2-positive: IHC 3+ eller IHC 2+ med positiv FISH-test[9]
  • HER2-lave: IHC 1+ eller IHC 2+ med negativ FISH-test[10]
  • HER2-ultralave: Meget lavt HER2-udtryk[11]

Kræfttyper under forskning

Kliniske forsøg med Disitamab Vedotin omfatter flere forskellige HER2-udtrykkende kræftformer:

Brystkræft

Brystkræft er den mest udforskede indikation for Disitamab Vedotin[12]. Forsøgene omfatter:

  • HER2-positive metastatisk brystkræft efter tidligere behandling[13]
  • HER2-lave brystkræft, som udgør omkring 50-60% af alle brystkræfttilfælde[14]
  • Hormonreceptor-positive HER2-lave tumorer hos patienter med endokrin resistens[15]
  • Tidlig og lokalt fremskreden brystkræft som neoadjuvant behandling[16]

Blærekræft (Urothelkarcinom)

Disitamab Vedotin undersøges intensivt i behandling af blærekræft og urothelkarcinom[17]:

  • Metastatisk urothelkarcinom efter tidligere systemisk behandling[18]
  • Lokalt fremskreden blærekræft som førstelinjebehandling[19]
  • Muskelinvasiv blærekræft som neoadjuvant behandling[20]
  • Non-muskelinvasiv blærekræft med høj risiko efter BCG-behandlingssvigt[21]

Mavekræft og gastroøsofageale junction kræft

HER2-positive mavekræft udgør omkring 25-30% af alle mavekræfttilfælde[22]:

  • Fremskreden mavekræft efter tidligere behandling[23]
  • Ældre patienter med HER2-overudtryk som førstelinjebehandling[24]
  • Lokalt fremskreden mavekræft som perioperativ behandling[25]

Andre solide tumorer

Forsøgene omfatter også andre HER2-udtrykkende solide tumorer[26]:

  • Hoved-hals kræft efter tidligere behandling[27]
  • Non-småcellet lungekræft med HER2-mutation eller -amplifikation[28]
  • Æggestokkræft og livmoderkræft[29]
  • Tarmkræft med HER2-udtryk[30]
  • Pancreaskræft og galdevejskræft[31]

Typer af kliniske forsøg

De kliniske forsøg med Disitamab Vedotin spænder over alle faser af lægemiddelud udvikling:

Fase I forsøg

Fase I forsøg fokuserer på at finde den optimale dosis og vurdere sikkerhed[32]. Disse forsøg undersøger:

  • Dosis-eskalering fra 1,0 mg/kg til 2,5 mg/kg[33]
  • Dose-limiting toxicity (DLT) og maksimalt tolereret dosis[34]
  • Farmakokinetiske egenskaber af lægemidlet og dets metabolitter[35]

Fase II forsøg

Fase II forsøg evaluerer behandlingseffekt i forskellige patientgrupper[36]:

  • Objektiv responsrate (ORR) som primært endepunkt[37]
  • Progressionsfri overlevelse (PFS) og overlevelse (OS)[38]
  • Sygdomskontrolrate (DCR) og responsvarighed (DOR)[39]

Fase III forsøg

Fase III forsøg sammenligner Disitamab Vedotin direkte med standardbehandling[40]:

  • Randomiserede kontrollerede studier mod kemoterapi[41]
  • Sammenligning af kombinationsbehandling versus monoterapi[42]
  • Registreringsstudier til godkendelse af nye indikationer[43]

Administration og dosering

Disitamab Vedotin administreres som intravenøs infusion i ambulatorier eller på hospital[44]. Standardprotokollerne inkluderer:

Dosering

  • Standard dosis: 2,0 mg/kg kropsvægt[45]
  • Høj dosis: 2,5 mg/kg til specifikke indikationer[46]
  • Reduceret dosis: 1,5 mg/kg ved tolerabilitetsproblemer[47]

Administration

  • Infusionshastighed: 30-90 minutter, typisk omkring 60 minutter[48]
  • Frekvens: Hver 2. uge (Q2W) eller hver 3. uge (Q3W)[49]
  • Fortynding: Lægemidlet fortyndes i fysiologisk saltvandsopløsning[50]

Specialbehandlinger

Enkelte forsøg undersøger alternative administrationsmåder:

  • Intravesikal instillation direkte i blæren ved non-muskelinvasiv blærekræft[20]
  • Kombination med strålebehandling som blære-bevarende terapi[49]

Kombinationsbehandlinger

Mange forsøg undersøger Disitamab Vedotin i kombination med andre behandlinger for at forbedre effekten:

Immunterapi-kombinationer

Kombinationer med checkpoint-inhibitorer er særligt lovende[2]:

  • Pembrolizumab (Keytruda) – PD-1 inhibitor[51]
  • Toripalimab (JS001) – PD-1 inhibitor[1]
  • Tislelizumab – PD-1 inhibitor[52]
  • Sintilimab, Cadonilimab og andre immunterapi-midler[1]

Målrettede terapier

Kombinationer med andre målrettede lægemidler[2]:

  • Tucatinib – HER2 tyrosinkinase inhibitor[16]
  • Trastuzumab – anti-HER2 antistof[28]
  • Bevacizumab – anti-VEGF behandling[39]
  • Pyrotinib – pan-HER tyrosinkinase inhibitor[39]

Kemoterapi-kombinationer

Kombinationer med traditionel kemoterapi[6]:

  • Gemcitabine til pancreaskræft og blærekræft[29]
  • Cisplatin til livmoderhalskræft[24]
  • S-1 til mavekræft[31]
  • XELOX (capecitabine + oxaliplatin) som perioperativ behandling[33]

Forsøgsresultater og effektmål

De kliniske forsøg med Disitamab Vedotin har vist lovende resultater på tværs af forskellige kræfttyper[4]:

Effektmål

Forsøgene måler behandlingseffekt gennem flere standardiserede parametre[3]:

  • Objektiv responsrate (ORR): Procentdelen af patienter, hvis tumorer krymper betydeligt[7]
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Tiden indtil sygdommen forværres[8]
  • Overlevelse (OS): Den samlede overlevelsestid[21]
  • Sygdomskontrolrate (DCR): Patienter med stabil sygdom eller bedre[9]
  • Patologisk komplet respons (pCR): Fuldstændig forsvinden af tumor efter neoadjuvant behandling[14]

Resultater fra større forsøg

Flere større forsøg har rapporteret positive resultater[4]:

  • RC48-C005/C009: 50,5% objektiv responsrate i fremskreden urothelkarcinom[20]
  • Brystkræft-forsøg: Betydelig aktivitet i HER2-lave tumorer[1]
  • Kombinationsforsøg: Op til 73-76% responsrate i kombination med immunterapi[19]

Bivirkninger og sikkerhed

Som alle kræftbehandlinger kan Disitamab Vedotin forårsage bivirkninger, der overvåges nøje i de kliniske forsøg[3]:

Almindelige bivirkninger

  • Træthed og svaghed (fatigue)[4]
  • Kvalme og opkastning[5]
  • Nedsat appetit og vægttab[6]
  • Hårtab (alopeci)[7]
  • Lave blodtal (cytopenier)[8]

Særlige bivirkninger

ADC-specifikke bivirkninger kræver særlig opmærksomhed[9]:

  • Perifer neuropati: Følelsesløshed eller prikken i hænder og fødder[25]
  • Lungeinflammation (pneumonitis): Sjælden men alvorlig komplikation[20]
  • Hjerteproblemer: Ændringer i hjertefunktion (LVEF)[49]
  • Hudforstyrrelser: Udslæt og andre hudreaktioner[50]

Sikkerhedsovervågning

Forsøgene inkluderer omfattende sikkerhedsovervågning[20]:

  • Regelmæssige blodprøver til overvågning af organfunktion[49]
  • Hjerteundersøgelser (EKG og ekkokardiografi)[2]
  • Lungefunktionstest ved mistanke om lungekomplikationer[51]
  • Dosisreduktion eller behandlingsophør ved alvorlige bivirkninger[1]

Danske kliniske forsøg

Danmark deltager aktivt i de internationale kliniske forsøg med Disitamab Vedotin[20]. Danske kræftcentre tilbyder patienter mulighed for deltagelse i flere studier:

Brystkræft-forsøg

Danske patienter med HER2-udtrykkende brystkræft kan deltage i forsøg, der undersøger[1]:

  • HER2-positive fremskreden brystkræft efter tidligere behandling
  • HER2-lave brystkræft hos patienter med hormonresistent sygdom
  • Kombinationsbehandlinger med immunterapi eller andre målrettede terapier

Blærekræft-forsøg

Forsøg med HER2-udtrykkende blærekræft tilbyder danske patienter[49]:

  • Lokalt fremskreden eller metastatisk urothelkarcinom
  • Kombinationer med checkpoint-inhibitorer som pembrolizumab
  • Sammenligning med standard kemoterapi

Andre solide tumorer

Danske patienter med andre HER2-udtrykkende tumorer kan også deltage i internationale “basket”-studier[2], der undersøger lægemidlet på tværs af forskellige kræfttyper med samme molekylære karakteristika.

Danske sundhedsmyndigheder samarbejder tæt med internationale forskergrupper for at sikre, at danske patienter får adgang til de nyeste behandlingsmuligheder gennem kliniske forsøg, samtidig med at der opretholdes høje standarder for patientsikkerhed og kvalitet i forskningen.

Kategori Information
Lægemiddel Disitamab Vedotin (RC48) – antistof-lægemiddel-konjugat
Virkemåde Binder til HER2-protein og frigiver cellegift MMAE indeni kræftceller
Målgruppe Patienter med HER2-positive eller HER2-lave kræftformer
Kræfttyper Brystkræft, blærekræft, mavekræft, æggestokkræft, livmoderkræft, hoved-hals kræft
Administration Intravenøs infusion hver 2-3 uge, dosis 2,0-2,5 mg/kg
Forsøgsfaser Fase I, II og III forsøg pågår globalt, herunder i Danmark
Kombinationer Undersøges alene og i kombination med immunterapi og andre behandlinger
Primære mål Objektiv responsrate, progressionsfri overlevelse, sikkerhed

FAQ

  • Hvad er Disitamab Vedotin? Disitamab Vedotin er et antistof-lægemiddel-konjugat (ADC), der består af et humaniseret anti-HER2 antistof bundet til cellegiften MMAE. Det virker ved at binde sig til HER2-proteinet på kræftceller og derefter frigive cellegiften indeni cellerne.
  • Hvilke kræftformer behandles i forsøgene? Forsøgene undersøger Disitamab Vedotin mod flere HER2-positive kræftformer, herunder brystkræft, blærekræft, mavekræft, æggestokkræft, livmoderkræft, hoved-hals kræft og andre solide tumorer, der udtrykker HER2-proteinet.
  • Hvordan gives Disitamab Vedotin? Lægemidlet gives som intravenøs infusion (i.v. drop) typisk hver 2. eller 3. uge, afhængigt af forsøgsprotokollen. Doseringen beregnes ud fra patientens kropsvægt og er normalt 2,0-2,5 mg/kg.
  • Hvad er HER2-udtryk? HER2 er et protein, der findes på overfladen af kræftceller. HER2-udtryk måles ved immunhistokemi (IHC) og kategoriseres som 1+, 2+ eller 3+. HER2-positive tumorer har højt udtryk (IHC 3+ eller IHC 2+ med positiv FISH-test), mens HER2-lave tumorer har lavere udtryk (IHC 1+ eller IHC 2+ med negativ FISH-test).
  • Hvilke bivirkninger kan forventes? De mest almindelige bivirkninger inkluderer træthed, kvalme, nedsat appetit, hårtab, lave blodtal og øget risiko for infektioner. Mere alvorlige men sjældne bivirkninger kan omfatte lungeinflammation og hjerteproblemer. Alle bivirkninger overvåges nøje under forsøgene.

Igangværende kliniske forsøg for Disitamab Vedotin

  • Undersøgelse af disitamab vedotin hos voksne patienter med fremskreden brystkræft, der har HER2-udtryk

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Italien Spanien

  • Test af ny kræftbehandling med disitamab vedotin og tucatinib til patienter med fremskreden bryst- eller mavekræft med HER2-positive tumorer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Tyskland Italien Spanien

  • Undersøgelse af disitamab vedotin alene eller i kombination med pembrolizumab til behandling af patienter med fremskreden eller metastatisk HER2-positiv blærekræft

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig Italien Spanien

  • Undersøgelse af lægemidlet disitamab vedotin til behandling af hoved- og halskræft og andre kræftformer med HER2-protein hos tidligere behandlede patienter

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Tyskland Italien Spanien

  • Undersøgelse af ny behandling med disitamab vedotin til fremskreden blærekræft med HER2-protein

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Ungarn Italien Spanien

  • Sammenligning af ny kombinationsbehandling med disitamab vedotin mod standardkemoterapi til HER2-positiv fremskreden blærekræft

    Rekrutterer ikke

    1 1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Østrig Belgien Tjekkiet Frankrig Grækenland Ungarn +7

Ordliste

  • Antistof-lægemiddel-konjugat (ADC): En type målrettet kræftbehandling, der kombinerer et antistof, som finder kræftceller, med cellegift, der dræber cellerne
  • HER2: Et protein på celleoverfladen, der fremmer cellevækst. Mange kræftceller har for meget af dette protein
  • MMAE: Monomethyl auristatin E – en kraftig cellegift, der ødelægger kræftceller ved at forstyrre deres delingsevne
  • Immunhistokemi (IHC): En testmetode til at måle mængden af HER2-protein i tumorvæv. Resultaterne angives som 0, 1+, 2+ eller 3+
  • FISH-test: Fluorescens in situ hybridisering – en test, der kontrollerer, om der er for mange kopier af HER2-genet i kræftcellerne
  • Objektiv responsrate (ORR): Procentdelen af patienter, hvis tumorer krymper betydeligt eller forsvinder helt under behandlingen
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Tiden fra behandlingsstart til sygdommen forværres eller patienten dør
  • RECIST 1.1: Internationale standarder for at måle, om kræftbehandling virker ved at vurdere ændringer i tumorstørrelse
  • Neoadjuvant behandling: Kræftbehandling givet før operation for at krympe tumoren og gøre operationen lettere
  • Metastatisk kræft: Kræft, der har spredt sig fra det oprindelige sted til andre dele af kroppen

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersoegelse-af-disitamab-vedotin-hos-voksne-patienter-med-fremskreden-brystkraeft-der-har-her2-udtryk/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-laegemidlet-disitamab-vedotin-til-behandling-af-hoved-og-halskraeft-og-andre-kraeftformer-med-her2-protein-hos-tidligere-behandlede-patienter/
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05851677
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05649163
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05940896
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06233864
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05831878
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06105008
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05493683
  10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06227156
  11. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06492317
  12. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06155396
  13. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06078982
  14. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05726175
  15. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06000033
  16. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06157892
  17. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05912205
  18. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05333809
  19. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05837806
  20. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-laegemidlet-disitamab-vedotin-alene-eller-med-pembrolizumab-til-behandling-af-fremskreden-blaerekraeft-med-her2-protein/
  21. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05904964
  22. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06663007
  23. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06383533
  24. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06558682
  25. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06378242
  26. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05957757
  27. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05016973
  28. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06572319
  29. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05723991
  30. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06749860
  31. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05586061
  32. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05928897
  33. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06155383
  34. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05720533
  35. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05955209
  36. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07093866
  37. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05661357
  38. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06791070
  39. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07065435
  40. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05979740
  41. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07117851
  42. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07142200
  43. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07159217
  44. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07100184
  45. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05302284
  46. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05540483
  47. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05861635
  48. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05488353
  49. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/sammenligning-af-ny-kombinationsbehandling-med-disitamab-vedotin-mod-standardkemoterapi-til-her2-positiv-fremskreden-blaerekraeft/
  50. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-behandling-med-disitamab-vedotin-til-fremskreden-blaerekraeft-med-her2-protein/
  51. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-kraeftbehandling-med-disitamab-vedotin-og-tucatinib-til-patienter-med-fremskreden-bryst-eller-mavekraeft-med-her2-positive-tumorer/
  52. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05495724