Mikrosatellit-instabil cancer med høj grad (MSI-H) repræsenterer en særlig gruppe af svulster, der er præget af defekter i DNA-reparationssystemet og kræver specialiserede behandlingsmetoder, som adskiller sig væsentligt fra andre kræfttyper.

Hvad betyder behandling af mikrosatellit-instabil cancer?

Når nogen får diagnosen cancer med høj mikrosatellit-instabilitet, begynder behandlingsforløbet med at forstå, hvad der gør denne kræfttype anderledes. Mikrosatellit-instabilitet opstår, når kroppens normale DNA-reparationssystem, kaldet mismatch repair eller MMR, holder op med at fungere korrekt. Dette skaber unikke udfordringer, men åbner også døre til specifikke behandlingsmuligheder, som ikke ville virke lige så godt mod andre kræfttyper.^[3]

De primære mål med behandling af MSI-høj cancer fokuserer på at kontrollere symptomer, bremse hvor hurtigt canceren vokser og forbedre patientens livskvalitet. Behandlingsbeslutninger afhænger i høj grad af flere faktorer, herunder hvilket stadium canceren har nået, hvor i kroppen den befinder sig, og patientens generelle helbredstilstand. Nogle patienter har måske cancer, der ikke har spredt sig ud over sit oprindelige sted, mens andre står over for en sygdom, der har rejst til fjerne organer, og disse situationer kræver meget forskellige behandlingsstrategier.^[9]

Medicinske selskaber og kræftbehandlingsorganisationer har udviklet standardbehandlingsretningslinjer baseret på mange års forskning og patientresultater. Disse godkendte behandlinger danner grundlaget for den pleje, de fleste patienter modtager. Men kræftmedicinens område udvikler sig konstant hurtigt. Forskere arbejder hele tiden på at udvikle nye terapier gennem kliniske forsøg, hvor de tester innovative tilgange, der måske en dag bliver morgendagens standardbehandlinger. For patienter med MSI-høj cancer har denne igangværende forskning medført særligt spændende udviklinger i de seneste år, især inden for immunterapi.^[7]

Det er værd at forstå, at mikrosatellit-instabilitet påvirker cirka 15 til 20 procent af kolorektal cancer. Instabiliteten forekommer også i omkring en tredjedel af livmoderkræfttilfælde og mindre procentdele af mavecancer, æggestokkræft og andre kræfttyper. Dette gør testning for MSI-status til et vigtigt skridt i planlægningen af behandling, da det at vide, om en tumor viser høj instabilitet, fuldstændig kan ændre, hvilke lægemidler lægerne anbefaler.^[8]

Standardbehandlingsmetoder til MSI-høj cancer

Traditionel behandling af cancer med høj mikrosatellit-instabilitet har historisk været centreret omkring kirurgi og kemoterapi, selvom effektiviteten af disse tilgange varierer betydeligt sammenlignet med cancer uden MSI. Kirurgi forbliver en hjørnesten i behandlingen, især når canceren ikke har spredt sig ud over sin oprindelige placering. At fjerne tumoren kirurgisk giver mange patienter den bedste chance for at eliminere sygdommen, især ved kolorektal cancer, hvor svulster i tidlige stadier ofte kan fjernes fuldstændigt.^[3]

Kemoterapi præsenterer et mere kompliceret billede for MSI-høje tumorer. Forskning har vist, at disse kræftformer reagerer anderledes på standard kemoterapimedicin end mikrosatellit-stabile tumorer gør. Specifikt virker behandling med 5-fluorouracil (5-FU), et af de mest almindelige kemoterapimidler, der bruges til kolorektal cancer, ikke lige så godt i MSI-høje tilfælde. Denne opdagelse var afgørende, fordi det betød, at læger var nødt til at genoverveje, hvilke lægemidler de ordinerede baseret på en tumors MSI-status.^[8]

Men når 5-FU kombineres med et andet lægemiddel kaldet oxaliplatin i behandlingsregimer kendt som FOLFOX, forbedres situationen. Denne kombination ser ud til at overvinde noget af den resistens, som MSI-høje tumorer viser over for 5-FU alene. Oxaliplatin virker gennem en anden mekanisme ved at beskadige kræftcellernes DNA på en måde, som selv celler med defekte mismatch repair-systemer ikke let kan reparere. Mange patienter modtager denne kombinationsbehandling enten før operation for at formindske tumorer eller efter operation for at eliminere eventuelle resterende kræftceller.^[8]

Stråleterapi kan også spille en rolle i behandlingen, især ved endetarmskræft. Højenergi-stråler rammer kræftceller og beskadiger deres DNA, hvilket forhindrer dem i at formere sig. Læger bruger nogle gange stråling før operation for at krympe tumorer og gøre dem lettere at fjerne fuldstændigt. Varigheden af stråleterapi strækker sig typisk over flere uger, hvor patienterne modtager behandling fem dage om ugen. Bivirkninger kan omfatte træthed, hudirritation i det behandlede område og fordøjelsesproblemer, hvis strålingen påvirker tarmen.

Varigheden af standard kemoterapi varierer betydeligt. Patienter, der modtager kemoterapi efter operation for at forhindre tilbagefald af cancer, fortsætter typisk behandlingen i cirka seks måneder. De med fremskreden cancer, der har spredt sig til andre organer, kan modtage kemoterapi i længere perioder, nogle gange fortsætter behandlingen, indtil den holder op med at virke, eller bivirkningerne bliver for alvorlige. Almindelige bivirkninger ved kemoterapi omfatter kvalme, træthed, hårtab, øget infektionsrisiko på grund af lavere blodcelletal og nerveskader, der forårsager prikken eller følelsesløshed i hænder og fødder.

Immunterapi: Et gennembrud i behandlingen af MSI-høj cancer

Opdagelsen af, at MSI-høje kræftformer reagerer bemærkelsesværdigt godt på immunterapi, repræsenterer et af de mest betydningsfulde fremskridt i kræftbehandling i de seneste årtier. Immunterapi virker ved at hjælpe patientens eget immunsystem med at genkende og angribe kræftceller. Denne tilgang adskiller sig fundamentalt fra kemoterapi, som direkte forgifter kræftceller, eller kirurgi, som fysisk fjerner dem.^[9]

Årsagen til, at immunterapi virker så godt mod MSI-høje kræftformer, relaterer direkte til det, der gør disse tumorer anderledes på det molekylære niveau. Når mismatch repair-systemet svigter, akkumulerer kræftcellerne langt flere DNA-mutationer end normalt. Disse mutationer skaber abnorme proteiner kaldet neoantigener, som vises på kræftcellens overflade. Immunsystemet kan genkende disse neoantigener som fremmede, ligesom det identificerer bakterier eller vira. Men kræftceller udvikler ofte måder at skjule sig fra immunangreb ved at bruge molekylære “bremse”-signaler, der lukker immunresponser ned.^[9]

De mest succesfulde immunterapimediciner til MSI-høj cancer kaldes checkpoint-hæmmere. Disse lægemidler virker ved at frigøre de bremser, som kræftceller sætter på immunsystemet. De primære mål er proteiner kaldet PD-1, PD-L1 og CTLA-4. Når checkpoint-hæmmende lægemidler blokerer disse proteiner, kan immunceller kaldet T-celler igen genkende og ødelægge kræftceller.^[13]

Pembrolizumab (handelsnavnet Keytruda) blev det første lægemiddel godkendt specifikt til behandling af MSI-høje kræftformer uanset, hvor i kroppen canceren opstod. Denne godkendelse fra FDA repræsenterede et historisk øjeblik, fordi det var første gang, et kræftlægemiddel blev godkendt baseret på en tumors genetiske karakteristika snarere end hvilket organ canceren startede i. Pembrolizumab blokerer PD-1-proteinet på immunceller, hvilket giver dem mulighed for at angribe cancer. Patienter modtager typisk denne medicin gennem en intravenøs infusion hver tredje til sjette uge, og behandlingen kan fortsætte i op til to år eller indtil canceren udvikler sig.^[7]

Nivolumab (handelsnavnet Opdivo) er en anden PD-1-hæmmer godkendt til behandling af MSI-høj kolorektal cancer, der har spredt sig til andre dele af kroppen. Dette lægemiddel virker gennem samme mekanisme som pembrolizumab ved at blokere PD-1 for at frigøre immunresponser mod cancer. Kliniske forsøg har vist, at nivolumab kan krympe tumorer hos en betydelig procentdel af patienter med MSI-høj kolorektal cancer, som tidligere havde prøvet kemoterapi uden succes. Behandlingen administreres gennem intravenøs infusion, typisk hver anden uge.^[9]

Forskere har også udforsket kombinationen af forskellige checkpoint-hæmmere for at opnå endnu bedre resultater. En særligt lovende kombination parrer nivolumab med ipilimumab (handelsnavnet Yervoy). Ipilimumab retter sig mod et andet checkpoint-protein kaldet CTLA-4. Ved at blokere både PD-1 og CTLA-4 samtidig angriber denne kombination cancer gennem to forskellige veje, hvilket potentielt kan overvinde resistensmekanismer, der måtte udvikle sig med enkeltmiddel-terapi. Kliniske forsøg har demonstreret, at denne kombination kan producere responser hos patienter, hvis cancer var holdt op med at reagere på andre behandlinger.^[9]

Bivirkninger fra immunterapi adskiller sig fra kemoterapiens, fordi disse lægemidler virker ved at aktivere snarere end undertrykke immunsystemet. De mest almindelige bivirkninger relaterer til, at immunsystemet bliver overaktivt og angriber normale kropsvæv. Patienter kan opleve træthed, hududslæt, diarré eller betændelse i organer som lungerne, leveren eller skjoldbruskkirtlen. Disse bivirkninger, kaldet immunrelaterede adverse hændelser, kan variere fra milde til alvorlige. De fleste patienter tolererer immunterapi bedre end kemoterapi, men alvorlige bivirkninger forekommer og kræver omhyggelig overvågning. Læger behandler ofte betydelige immunrelaterede bivirkninger med kortikosteroider for at berolige det overaktive immunrespons.

Varigheden af immunterapibehandling varierer. Nogle patienter fortsætter behandlingen i en fast periode, såsom to år, mens andre kan fortsætte, så længe behandlingen bliver ved med at virke, og bivirkningerne forbliver håndterbare. Bemærkelsesværdigt oplever nogle patienter fortsat cancerkontrol selv efter at have stoppet immunterapi, da immunsystemet ser ud til at bevare sin evne til at bekæmpe canceren.

Innovative terapier, der testes i kliniske forsøg

Ud over de allerede godkendte immunterapimediciner fortsætter forskere med at udvikle og teste nye behandlingsmetoder til MSI-høje kræftformer gennem kliniske forsøg, der udføres rundt om i verden, herunder i USA, Europa og andre regioner. Disse undersøgelser udforsker nye måder at hjælpe immunsystemet med at bekæmpe cancer mere effektivt eller målrette specifikke svagheder i MSI-høje tumorceller.

Et område med aktiv forskning involverer at målrette et enzym kaldet WRN. Forskere opdagede for nylig, at kræftceller med mikrosatellit-instabilitet er stærkt afhængige af dette enzym for at overleve, mens normale celler og mikrosatellit-stabile kræftceller ikke er det. Når forskere eksperimentelt fjernede WRN fra MSI-høje kræftceller i laboratoriet, knustes cellernes DNA bogstaveligt talt og dræbte dem. Dette sker, fordi MSI-høje celler indeholder usædvanligt lange strækninger af gentagne DNA-sekvenser, der danner usædvanlige strukturer. WRN hjælper normalt med at udrede disse strukturer, men uden det forårsager de gentagne sekvenser katastrofale DNA-brud. Flere farmaceutiske virksomheder arbejder nu på at udvikle lægemidler, der specifikt hæmmer WRN, i håb om at skabe nye behandlinger, der ville dræbe MSI-høje kræftceller, mens de skåner normalt væv.^[14]

Kliniske forsøgsfaser hjælper med at bestemme, om nye behandlinger er sikre og effektive. Fase I-forsøg fokuserer primært på sikkerhed ved at teste nye lægemidler i små grupper af patienter for at bestemme den højeste dosis, der kan gives uden at forårsage uacceptable bivirkninger. Disse forsøg indskriver patienter, hvis cancer ikke har reageret på standardbehandlinger. Fase I-forsøg giver også de første glimt af, om et nyt lægemiddel måske virker mod cancer.^[7]

Fase II-forsøg udvider testningen til større patientgrupper for at evaluere, hvor godt behandlingen virker mod specifikke kræfttyper. Disse undersøgelser måler omhyggeligt, hvor mange patienters tumorer krymper, hvor længe responser varer, og hvilken procentdel af patienterne oplever forskellige bivirkninger. Fase II-forsøg fokuserer ofte på specifikke kræfttyper eller biomarkør-grupper, såsom MSI-høje tumorer. Hvis resultaterne ser lovende ud, går lægemidlet videre til fase III-test.

Fase III-forsøg repræsenterer det sidste skridt før potentiel lægemiddelgodkendelse. Disse store undersøgelser sammenligner den nye behandling med nuværende standardterapi hos hundredvis eller nogle gange tusindvis af patienter. Kun hvis den nye behandling viser sig at være overlegen – enten ved at hjælpe patienter med at leve længere, forbedre livskvaliteten eller forårsage færre bivirkninger – vil regulerende agenturer som FDA overveje at godkende den til generel brug.

Flere nye immunterapikombinationer bliver i øjeblikket undersøgt specifikt for MSI-høje kræftformer. Forskere tester, om tilføjelse af andre typer immunstimulerende lægemidler til checkpoint-hæmmere kan hjælpe flere patienter med at reagere på behandling. Nogle forsøg udforsker kombinationen af immunterapi med målrettede lægemidler, der forstyrrer specifikke vækst-signaler, som kræftceller bruger til at formere sig. Målet er at angribe cancer gennem flere mekanismer samtidig, hvilket potentielt overvinder resistens.

En anden innovativ tilgang, der testes, involverer kræftvacciner. I modsætning til vacciner, der forebygger infektioner, sigter kræftvacciner på at lære immunsystemet at genkende og angribe kræftceller. For MSI-høje kræftformer, som producerer mange abnorme proteiner på grund af deres høje mutationsrate, udvikler forskere personaliserede vacciner skræddersyet til hver patients specifikke tumormutationer. Disse vacciner ville træne patientens immunsystem til at genkende de unikke neoantigener, der er til stede i deres cancer, hvilket potentielt skaber et mere kraftfuldt og målrettet immunrespons, end checkpoint-hæmmere alene kan opnå.

Berettigelse til kliniske forsøg kræver typisk, at patienter opfylder specifikke kriterier. Læger vurderer faktorer, herunder type og stadium af cancer, tidligere modtagne behandlinger, generel helbredstilstand og om tumoren viser bestemte biomarkører som MSI-høj status. Patienter, der er interesserede i kliniske forsøg, bør diskutere mulighederne med deres onkolog, som kan hjælpe med at afgøre, om nogen tilgængelige forsøg kan være passende. Kliniske forsøgsdatabaser, der vedligeholdes af organisationer som National Cancer Institute, giver søgbare lister over igangværende undersøgelser, herunder information om placeringer, berettigelses-krav og hvordan man tilmelder sig.

Påvisning af mikrosatellit-instabilitet: Testmetoder

At bestemme, om en cancer har høj mikrosatellit-instabilitet, kræver specialiseret laboratorietest udført på tumorvæv. Læger får typisk dette væv gennem en biopsi, hvor en lille prøve af tumoren fjernes til analyse. Testningen kan udføres på væv fra den primære tumor eller fra cancer, der har spredt sig til andre steder.^[7]

Der findes to hovedmetoder til påvisning af MSI. Den første metode, kaldet immunhistokemi (IHC), undersøger, om mismatch repair-proteiner er til stede i tumorceller. De fire hovedproteiner, der evalueres, er MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2. I normale celler og de fleste kræftformer er alle fire proteiner til stede. Når et eller flere af disse proteiner mangler, klassificeres tumoren som mismatch repair-deficient (dMMR), hvilket i det væsentlige betyder det samme som MSI-høj. Immunhistokemi-test er relativt hurtig og bredt tilgængelig i patologilaboratorier.^[8]

Den anden tilgang bruger molekylære testteknikker til direkte at undersøge specifikke DNA-sekvenser kaldet mikrosatellitter. Laboratorier sammenligner længden af disse gentagne DNA-sekvenser i tumorvæv versus normalt væv fra samme patient. Hvis mange mikrosatellitter viser længdeforskelle, klassificeres tumoren som MSI-høj. Hvis få eller ingen mikrosatellitter viser ændringer, er tumoren mikrosatellit-stabil (MSS) eller MSI-lav. Avancerede teknikker som næste generations sekventering kan påvise mikrosatellit-instabilitet, mens de samtidig analyserer hundredvis af andre gener for mutationer, hvilket giver omfattende genetisk information om tumoren.^[7]

Medicinske retningslinjer anbefaler nu, at alle patienter med kolorektal cancer og livmodercancer gennemgår test for mikrosatellit-instabilitet eller mismatch repair-mangel. Denne anbefaling eksisterer ikke kun for at vejlede behandlingsbeslutninger, men også for at identificere patienter, der måske har Lynch syndrom, en arvelig tilstand, der øger kræftrisikoen. Omkring 5 procent af MSI-høje kolorektale kræftformer forekommer hos mennesker med Lynch syndrom, som arvede en muteret kopi af et mismatch repair-gen fra en forælder. At identificere Lynch syndrom har vigtige implikationer for patientens familiemedlemmer, som også kan bære mutationen og drage fordel af øget kræftscreening.^[3]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Immunterapi med checkpoint-hæmmere
  • Pembrolizumab (Keytruda), et PD-1-blokerende lægemiddel godkendt til MSI-høje kræftformer uanset tumorplacering
  • Nivolumab (Opdivo), en anden PD-1-hæmmer brugt til MSI-høj kolorektal cancer
  • Kombination af nivolumab plus ipilimumab (Yervoy), der retter sig mod både PD-1 og CTLA-4-veje
  • Behandling leveres gennem intravenøs infusion hver anden til sjette uge
  • Kan fortsætte i op til to år eller indtil sygdommen udvikler sig
• Kirurgi
  • Fuldstændig fjernelse af tumor, når canceren er lokaliseret
  • Primær behandlingsmulighed for tidlig stadie sygdom
  • Kan gå forud for kemoterapi eller stråling for at krympe tumorer
• Kemoterapi
  • FOLFOX-regime, der kombinerer 5-fluorouracil og oxaliplatin for bedre effektivitet i MSI-høje tumorer
  • Typisk administreret i seks måneder efter operation for at forhindre tilbagefald
  • Kan fortsætte længere ved fremskreden eller metastatisk sygdom
  • Mindre effektiv som enkeltmidler sammenlignet med mikrosatellit-stabile kræftformer
• Stråleterapi
  • Bruges primært til endetarmskræft før operation
  • Behandling strækker sig typisk over flere uger med daglige sessioner
  • Hjælper med at krympe tumorer for at gøre kirurgisk fjernelse mere komplet
• Eksperimentelle terapier i kliniske forsøg
  • WRN-enzym-hæmmere udvikles til at målrette specifik sårbarhed hos MSI-høje celler
  • Personaliserede kræftvacciner designet til at træne immunsystemet mod tumorspecifikke mutationer
  • Nye immunterapikombinationer, der tester nye måder at forbedre immunrespons på
  • Tilgængelig på store kræftcentre i USA, Europa og andre regioner