Mikrosatellit-instabil cancer repræsenterer en unik gruppe af tumorer, der er kendetegnet ved fejl i kroppens DNA-reparationssystem, hvilket fører til usædvanlige ændringer i korte, gentagne sektioner af genetisk kode spredt ud over vores gener.

Forståelse af mikrosatellit-instabilitet

For at forstå mikrosatellit-instabil cancer skal vi først se på, hvad mikrosatellitter er. Mikrosatellitter, også kaldet korte tandemgentagelser, er små strækninger af DNA, der består af én til seks byggesten kaldet nukleotider, som gentager sig igen og igen. Disse gentagne sekvenser findes overalt i det menneskelige genom og udgør cirka tre procent af alt vores genetiske materiale. De er spredt i forskellige regioner, herunder områder nær gener, der indeholder instruktioner til fremstilling af proteiner, samt i sektioner, der slet ikke koder for proteiner.^[1]

Disse mikrosatellit-regioner er naturligt tilbøjelige til fejl, når celler deler sig og kopierer deres DNA. Under denne kopieringsproces kan DNA-strengene glide eller blive fejljusteret, hvilket får en eller flere af de gentagne enheder til ved et uheld at blive slettet eller indsat. Tænk på det som en maskinskriver, der ved et uheld springer et ord over eller gentager det, mens de kopierer et dokument. I raske celler fanger et sofistikeret korrekturlæsningssystem kaldet mismatch repair (MMR) disse fejl og retter dem. Dette reparationssystem scanner konstant det nyligt kopierede DNA, identificerer hvor baser er blevet matchet forkert, og korrigerer fejlene, før de bliver permanente.^[1]

Mikrosatellit-instabilitet (MSI) opstår, når dette mismatch repair-system ikke fungerer korrekt. Når MMR-generne er defekte eller fraværende i tumorceller, kan DNA-kopieringsfejlene ikke rettes. Hver gang cellen deler sig, akkumuleres disse fejl, og mikrosatellit-regionerne ændrer sig i længde. Dette skaber ustabilitet i den genetiske kode. Resultatet er en cancercelle med talrige mutationer spredt over hele dens DNA, især i disse gentagne mikrosatellit-regioner.^[1]

Læger klassificerer mikrosatellit-instabilitet i forskellige typer baseret på, hvor hyppigt disse ændringer forekommer. Mikrosatellit-instabilitet-høj (MSI-H) beskriver tumorer, hvor mange mikrosatellit-markører viser ændringer. Mikrosatellit-instabilitet-lav (MSI-L) betyder, at kun få markører er ændret. Mikrosatellit-stabile (MSS) tumorer viser ingen signifikante ændringer i disse regioner. I praksis, når det kommer til behandlingsbeslutninger, grupperer læger ofte MSI-L og MSS tumorer sammen, da de opfører sig ens, mens MSI-H tumorer repræsenterer en særskilt kategori med forskellige karakteristika og behandlingsrespons.^[1]

Epidemiologi

Mikrosatellit-instabilitet forekommer i forskellige typer cancer, selvom hyppigheden varierer betydeligt afhængigt af cancertypen. Ved tyktarmskræft viser cirka femten til tyve procent af tilfældene høj mikrosatellit-instabilitet. Dette gør det til en af de mere almindelige molekylære ændringer ved denne sygdom. Forekomsten af MSI-H findes oftest ved tyktarmskræft, men det forekommer også i andre typer gastrointestinale cancere og livmoderkræft.^[1]

Ser vi på specifikke tal, er cirka én ud af tre tilfælde af livmoderkræft MSI-H. Blandt tyktarms-, mave- og æggestokkræft viser cirka én ud af syv tilfælde denne karakteristik. Ud over disse almindelige steder kan MSI også detekteres i kræft i brystet, prostata, blæren, skjoldbruskkirtlen og tyndtarmen, omend sjældnere.^[1]

Omkring femten procent af tyktarmskræfttilfælde demonstrerer høj MSI. Denne opdagelse har vigtige implikationer, fordi den påvirker, hvordan sygdommen opfører sig, og hvordan den skal behandles. Høj MSI er særligt betydningsfuld ved tyktarmskræft, fordi den fungerer som et kendetegn for en arvelig tilstand kaldet Lynch syndrom, også kendt som hereditær non-polypøs tyktarmskræft. En høj andel af tyktarmskræft, der opstår hos patienter med Lynch syndrom, har høj MSI, selvom en mindre procentdel af tyktarmskræft, der ikke er forbundet med dette arvelige syndrom, også viser MSI-H karakteristika.^[1]

Årsager

Den grundlæggende årsag til mikrosatellit-instabil cancer ligger i problemer med DNA-mismatch repair-systemet. Dette reparationssystem afhænger af flere gener, der arbejder korrekt sammen. Når et eller flere af disse MMR-gener holder op med at fungere korrekt, mister cellen sin evne til at rette kopieringsfejl, der naturligt opstår under DNA-replikation. De mest almindelige markører forbundet med mismatch repair er MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2. Disse gener koder for proteiner, der arbejder sammen om at identificere og reparere fejl i den genetiske kode.^[1]

Der er to hovedmåder, hvorpå mismatch repair-systemet kan svigte, hvilket fører til forskellige typer af MSI-cancer. I de fleste tilfælde sker ændringen i løbet af en persons levetid i selve cancercellerne, uden nogen klar ekstern årsag kendt. Disse kaldes sporadiske tilfælde. Ved sporadisk tyktarmskræft med MSI-H stammer problemet normalt fra en proces kaldet methylering af hMLH1-promotoren. Methylering er en epigenetisk ændring, hvilket betyder, at den påvirker, hvordan gener udtrykkes, uden faktisk at ændre selve DNA-sekvensen. Når promotorregionen af hMLH1-genet bliver stærkt methyleret, bliver genet slukket, og cellen kan ikke længere producere MLH1-proteinet, der er nødvendigt for DNA-reparation.^[1]

Den anden måde, mismatch repair kan svigte på, er gennem arvelige genetiske mutationer. Lynch syndrom er en autosomal dominant arvelig tilstand forårsaget af mutationer i MMR-gener, der nedarves fra forælder til barn. Personer med Lynch syndrom arver én defekt kopi af et MMR-gen, hvilket markant øger deres risiko for at udvikle cancer. Når den anden, raske kopi af genet bliver beskadiget eller går tabt i en celle, svigter mismatch repair-systemet fuldstændigt, og den celle bliver tilbøjelig til at akkumulere mutationer. Lynch syndrom øger ikke kun risikoen for tyktarmskræft, men kan også føre til tumorer i andre dele af kroppen, herunder livmoderslimhinden, æggestokkene, maven, tyndtarmen og andre organer.^[1]

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for at udvikle mikrosatellit-instabil cancer er at have Lynch syndrom. Denne arvelige tilstand sætter individer i betydeligt højere risiko for MSI-H tumorer. Personer med Lynch syndrom har en mutation i et af mismatch repair-generne, som de har arvet fra en forælder. Denne arvelige faktor betyder, at cancer kan udvikle sig i yngre aldre sammenlignet med sporadiske tilfælde, og berørte individer kan udvikle flere primære cancerformer i løbet af deres levetid.^[1]

Familiehistorie spiller en afgørende rolle i at identificere dem, der er i risiko. Hvis flere familiemedlemmer på tværs af flere generationer har haft tyktarmskræft, livmoderkræft, æggestokkræft eller visse andre cancerformer, særligt hvis diagnosticeret før fyldt halvtreds år, tyder dette mønster på muligt Lynch syndrom. Personer med denne familiehistorie bør drøfte genetisk rådgivning med deres sundhedsudbyder for at vurdere, om genetisk test ville være passende.^[1]

For sporadiske MSI-H cancere, som udgør størstedelen af MSI-tilfælde, er risikofaktorerne mindre klart definerede. Disse cancerformer udvikler sig uden en klar arvet genetisk disposition, og methyleringen af MLH1-genet, der forårsager dem, opstår af grunde, der endnu ikke er fuldt forstået. De generelle risikofaktorer for tyktarmskræft og andre cancerformer, hvor MSI kan forekomme, såsom alder, kost, livsstilsfaktorer og miljøpåvirkninger, kan spille en rolle, men de specifikke udløsere for at udvikle MSI-H versus andre typer cancer forbliver et aktivt forskningsområde.^[1]

Symptomer

Mikrosatellit-instabilitet i sig selv forårsager ikke specifikke symptomer, der ville skelne den fra andre typer cancer. De symptomer, en person oplever, afhænger udelukkende af den type cancer, de har, og hvor den er placeret i kroppen. For eksempel vil en person med MSI-H tyktarmskræft opleve symptomer relateret til colon- eller rektumtumorer, ikke symptomer, der er unikke for MSI-H karakteristikken af deres tumor.^[1]

Ved MSI-H tyktarmskræft, som er den mest undersøgte form, kan symptomerne omfatte ændringer i afføringsvaner såsom diarré, forstoppelse eller en vedvarende følelse af at skulle have afføring, selv efter netop at have været på toilettet. Blod i afføringen er et andet almindeligt tegn, som kan fremstå som lyserødt blod fra endetarmen eller få afføringen til at se mørkebrun eller sort ud. Mavesmerter, kramper og oppustethed kan også forekomme. Nogle mennesker bemærker måske ikke indlysende symptomer, men kan udvikle blodmangel fra kronisk, langsom blødning i tyktarmen, hvilket fører til træthed og svaghed.^[1]

Ved MSI-H livmoderkræft omfatter symptomerne typisk unormal vaginal blødning, især blødning efter overgangsalderen eller blødning mellem menstruationer hos kvinder, der endnu ikke har nået overgangsalderen. Bækkensmerter eller ubehag kan også forekomme. Ved mavekræft med MSI-H kan symptomerne omfatte mavesmerter, utilsigtet vægttab, kvalme, synkebesvær eller en følelse af at være mæt efter kun at have spist små mængder mad.^[1]

Det er vigtigt at forstå, at mange af disse symptomer kan være forårsaget af andre tilstande end cancer. Dog bør vedvarende symptomer, især blødning fra endetarmen, blod i afføringen eller alvorlige mavesmerter, straks føre til lægehjælp. Ændringer i afføringsvaner eller vedvarende oppustethed, der varer mere end to uger, berettiger også en samtale med en læge. Tidlig opdagelse forbedrer resultaterne betydeligt, uanset cancerens molekylære karakteristika.^[1]

Forebyggelse

For sporadiske MSI-H cancere, hvor årsagen ikke er klart forstået, ligner forebyggelsesstrategier dem, der anbefales til forebyggelse af cancer generelt. Disse omfatter at opretholde en sund kost rig på frugt, grøntsager og fuldkorn, mens man begrænser forarbejdet kød og rødt kød. Regelmæssig fysisk aktivitet, opretholdelse af en sund kropsvægt, undgåelse af tobak og begrænsning af alkoholforbrug bidrager alle til at reducere den samlede cancerrisiko.^[1]

For personer med Lynch syndrom eller en stærk familiehistorie, der tyder på mulig arvelig cancerrisiko, får forebyggelse yderligere dimensioner. Genetisk rådgivning og test kan identificere, om nogen bærer en mutation i et MMR-gen. Hvis Lynch syndrom er bekræftet, kan mere intensive screeningsprogrammer implementeres. Dette omfatter typisk koloskopi, der starter i en yngre alder og udføres oftere end i den generelle befolkning. For kvinder med Lynch syndrom kan screening for livmoder- og æggestokkræft også være anbefalet, og nogle kvinder vælger at få forebyggende operation for at fjerne livmoderen og æggestokkene efter at have fuldført deres familier.^[1]

Regelmæssig cancerscreening er afgørende for tidlig opdagelse. For tyktarmskræft anbefaler screeningsretningslinjer, at de fleste mennesker begynder regelmæssig screening ved fyldt femogfyrre år. Dog bør personer med Lynch syndrom eller en betydelig familiehistorie starte screening tidligere og gennemgå hyppigere test. Forskellige screeningsmetoder er tilgængelige, herunder koloskopi, som både kan detektere og fjerne præcancerøse polypper, hvilket potentielt kan forhindre udvikling af cancer overhovedet. Andre screeningsmuligheder omfatter afføringsbaserede tests, der kan detektere skjult blod eller unormalt DNA.^[1]

Patofysiologi

Patofysiologien af mikrosatellit-instabil cancer drejer sig om akkumulering af genetiske mutationer på grund af et defekt DNA-reparationssystem. Når celler deler sig, skal de kopiere hele deres genom, bestående af milliarder af DNA-basepar. Under denne massive kopieringsoperation opstår der uundgåeligt fejl. DNA’et består af fire baser—adenin, thymin, cytosin og guanin, forkortet A, T, C og G. Disse baser parres på specifikke måder: A med T, og C med G. Under DNA-replikation skal disse baser matches korrekt på den nye streng, der skabes.^[1]

I mikrosatellit-regioner, hvor den samme korte sekvens gentages mange gange, kan DNA-strengene let glide under kopiering. For eksempel i en region med mange på hinanden følgende A’er og T’er kan kopieringsmaskinerne springe én over eller tilføje en ekstra. Mismatch repair-systemet fanger normalt disse fejl ved at scanne den nyligt syntetiserede DNA-streng. Når det finder et mismatch—såsom et A parret med et C i stedet for et T—skærer det den forkerte base ud og erstatter den med den korrekte.^[1]

I MSI-H cancerceller er dette reparationssystem i stykker. Uden funktionelle MMR-proteiner forbliver fejl i mikrosatellit-regioner og akkumuleres med hver celledeling. Over tid bliver disse mikrosatellit-sekvenser længere eller kortere, end de burde være, deraf udtrykket “ustabilitet”. Denne ustabilitet strækker sig ud over blot mikrosatellitterne selv. Den overordnede svigt af mismatch repair-systemet betyder, at mutationer akkumuleres gennem hele genomet, ikke kun i mikrosatellit-regioner.^[1]

Nyere forskning har afsløret flere detaljer om, hvorfor MSI-H cancerceller er så sårbare over for visse behandlinger. Forskere har opdaget, at i MSI-H cancerceller danner lange strækninger af gentagne T- og A-baser usædvanlige DNA-strukturer. Et enzym kaldet WRN afvikler normalt disse usædvanlige strukturer. Men når WRN fjernes fra MSI-H cancerceller, får disse usædvanlige DNA-strukturer til sidst DNA’et til at smadres, hvilket dræber cellerne. Vigtigt er det, at normale celler og ikke-MSI cancerceller ikke afhænger af WRN på samme måde, hvilket er grunden til, at målretning mod WRN potentielt kunne være en selektiv behandling for MSI-H cancere.^[1]

Det høje antal mutationer i MSI-H tumorer har en vigtig konsekvens for, hvordan immunsystemet ser disse cancerceller. Mange af mutationerne skaber unormale proteiner, der aldrig har eksisteret i kroppen før, kaldet neoantigener. Disse neoantigener genkendes af immunsystemet som fremmede, på samme måde som immunsystemet genkender virus eller bakterier. Denne genkendelse betyder, at MSI-H tumorer ofte er stærkt infiltreret med immunceller, der forsøger at angribe canceren. Men mange MSI-H tumorer har lært at undslippe dette immunangreb ved at udtrykke proteiner, der sætter bremser på immunresponserne, såsom PD-L1. Dette er grunden til, at behandlinger, der løsner disse bremser, kaldet checkpoint-hæmmere, kan være særligt effektive ved MSI-H cancere.^[1]