Graft-versus-host sygdom er en alvorlig komplikation, der kan opstå efter modtagelse af donerede stamceller eller knoglemarv fra en anden person, hvor donorens immunceller ved en fejl angriber modtagerens kropsvæv og organer.

Forståelse af Graft-versus-host Sygdom

Graft-versus-host sygdom, almindeligvis forkortet til GvHD, udvikles når nogen modtager en allogen transplantation, hvilket betyder at få stamceller eller knoglemarv fra en anden person i stedet for at bruge deres egne celler. Denne type transplantation er ofte nødvendig for mennesker med blodrakt som leukæmi eller lymfom, eller andre tilstande der påvirker knoglemarven såsom aplastisk anæmi (en tilstand hvor knoglemarven ikke kan producere nok blodlegemer).^[1]

Begrebet “graft versus host” beskriver præcis hvad der sker i denne tilstand. Graft henviser til de donerede stamceller eller knoglemarv, mens host er personen der modtager transplantationen. Ved GvHD ser immuncellerne fra donor modtagerens krop som fremmed og iværksætter et angreb mod den. Dette sker fordi de donerede immunceller ikke genkender modtagerens væv som hørende til den samme krop.^[2]

Det er vigtigt at forstå at ikke alle der modtager en allogen transplantation udvikler GvHD. Nogle mennesker oplever det aldrig, mens andre kan have milde, moderate eller alvorlige former af sygdommen. Sværhedsgraden kan variere fra håndterbare symptomer til livstruende komplikationer der kræver intensiv medicinsk behandling.^[4]

Typer af Graft-versus-host Sygdom

Sundhedspersonale klassificerer GvHD i to hovedtyper baseret på hvornår symptomerne viser sig og hvilke organer der er påvirket. Forståelse af disse forskelle hjælper læger med at give den rette behandling på det rette tidspunkt.^[1]

Akut graft-versus-host sygdom udvikler sig typisk inden for de første 100 dage efter transplantation, selvom den nogle gange kan vise sig senere. Denne form påvirker oftest huden, fordøjelsessystemet og leveren. Hudsymptomerne viser sig ofte først som et udslæt der ligner solskoldning. Dette udslæt starter normalt på nakken, skuldrene, ørerne og på håndfladerne og fodsålerne før det potentielt spreder sig til andre dele af kroppen. Når akut GvHD påvirker fordøjelsessystemet oplever folk kvalme, opkastning og diarré der kan blive alvorlig nok til at kræve hospitalsindlæggelse. Leverinvolvering forårsager gulsot, hvor huden og det hvide i øjnene bliver gule.^[1]

Kronisk graft-versus-host sygdom kan vise sig når som helst efter transplantationen, men de fleste tilfælde starter inden for de første to år. Denne form kan påvirke næsten enhver del af kroppen, herunder hud, mund, øjne, lever, lunger, fordøjelsessystem, muskler, led og kønsorganer. Kronisk GvHD kan vare fra nogle få måneder til flere år, med en gennemsnitlig varighed på mellem et og tre år. Nogle mennesker oplever forbedring over tid, mens andre måske lever med symptomer i længere perioder.^[1]

Medicinske eksperter har forfinet disse klassifikationer ud over blot timing. De anerkender nu at træk ved både akut og kronisk GvHD nogle gange kan forekomme sammen, hvilket skaber det man kalder overlapsyndrom. Dette kan ske når som helst efter transplantationen og kræver omhyggelig evaluering af det medicinske team.^[2]

Epidemiologi

Forekomsten af GvHD varierer vidt afhængigt af flere faktorer relateret til både donor og modtager. Forståelse af hvor almindelig denne tilstand er hjælper patienter og familier med at vide hvad de kan forvente efter en allogen transplantation.^[7]

Akut GvHD påvirker mellem 10% og 80% af mennesker der modtager allogen stamcelletransplantation. Dette brede spænd eksisterer fordi risikoen afhænger stærkt af hvor tæt donors væv matcher modtagerens væv. Når donoren er et nært familiemedlem med meget lignende vævstyper er risikoen lavere, typisk omkring 35% til 45%. Men når donoren er ubeslægtet med modtageren stiger risikoen betydeligt til omkring 60% til 80%.^[7]

Kronisk GvHD udvikles hos cirka 30% til 70% af mennesker der overlever ud over 100 dage efter deres transplantation. Denne form af sygdommen begynder typisk omkring fire til seks måneder efter transplantationen, selvom den kan vise sig tidligere eller senere. Det brede spænd i disse tal afspejler forskelle i transplantationsprocedurer, donormatching og forebyggende foranstaltninger anvendt på forskellige medicinske centre.^[10]

Risikoen for at udvikle GvHD er ikke ligeligt fordelt blandt alle transplantationsmodtagere. Ældre patienter står over for højere risici end yngre. Typen af konditioneringsbehandling brugt før transplantation betyder også noget—mennesker der modtager totallegemsbestråling som del af deres forberedelse har en øget chance for at udvikle GvHD sammenlignet med dem der kun modtager kemoterapi.^[3]

Årsager

Den underliggende årsag til GvHD relaterer sig til hvordan immunsystemet genkender hvad der hører hjemme i kroppen og hvad der ikke gør. Forståelse af denne proces hjælper med at forklare hvorfor denne komplikation forekommer efter allogen transplantation men ikke når folk får deres egne celler tilbage.^[1]

Hver celle i kroppen bærer særlige proteiner på sin overflade kaldet humane leukocytantigener, eller HLA. Disse proteiner fungerer som identifikationsmærker som immunsystemet bruger til at skelne kroppens egne celler fra fremmede indtrængere som bakterier og vira. Vi arver vores HLA-mønster fra vores forældre, og undtagen for enæggede tvillinger er hver persons HLA-mønster unikt.^[3]

Før en transplantation udfører læger vævstypningstests for at sammenligne HLA-mønstrene mellem potentielle donorer og modtageren. Målet er at finde det tættest mulige match. Men selv med den bedst tilgængelige matching er der ofte små forskelle mellem donorens HLA og modtagerens HLA. Disse forskelle skaber grundlaget for at GvHD kan udvikle sig.^[3]

Efter transplantationen rejser de donerede stamceller til knoglemarven og begynder at producere nye blodlegemer. Blandt disse nye blodlegemer er T-lymfocytter, eller T-celler, som er specialiserede immunceller fra donoren. Disse donor T-celler bærer donorens HLA-mønster og er programmeret til at genkende celler med forskellige HLA-mønstre som fremmede trusler. Når disse donor T-celler møder modtagerens celler, som har et andet HLA-mønster, kan de identificere dem som fjender og begynde at angribe dem. Dette angreb af donor immunceller mod modtagervæv er hvad der forårsager symptomerne på GvHD.^[2]

Sværhedsgraden af GvHD korrelerer ofte med hvor mange forskelle der eksisterer mellem donorens HLA og modtagerens HLA. Større mismatch fører generelt til mere alvorlig sygdom, selvom dette ikke altid er forudsigeligt. Transplantationsprocessen i sig selv bidrager også til GvHD-risiko. Den højdosis kemoterapi og nogle gange stråling brugt til at forberede kroppen til transplantation beskadiger væv og forårsager betændelse, hvilket kan gøre immunangrebet værre.^[2]

Risikofaktorer

Flere faktorer kan øge sandsynligheden for at udvikle GvHD efter en allogen transplantation. At kende disse risikofaktorer hjælper medicinske teams med at tage passende forebyggende foranstaltninger og hjælper patienter med at forstå deres individuelle risiko.^[3]

Graden af HLA-matching mellem donor og modtager står frem som en af de vigtigste risikofaktorer. Når donoren er en ubeslægtet person stiger risikoen for GvHD væsentligt sammenlignet med at have en beslægtet donor, selv hvis HLA-matchet virker lignende ved testning. Selv små mismatch i HLA kan hæve risikoen betydeligt. Transplantationscentre arbejder hårdt på at finde det bedst mulige match, men nogle gange er et perfekt match ikke tilgængeligt, og læger må afveje risiciene ved GvHD mod behovet for transplantationen.^[3]

Antallet af T-celler i de donerede stamceller eller knoglemarv påvirker GvHD-risikoen. Højere antal af donor T-celler øger chancen for at GvHD udvikler sig fordi der er flere immunceller tilgængelige til at angribe modtagerens væv. Men dette præsenterer et dilemma fordi T-celler også hjælper med at bekæmpe kræftceller og beskytte mod infektioner. Fuldstændig fjernelse af T-celler fra transplantatet reducerer GvHD-risiko men kan øge chancerne for at kræften vender tilbage eller alvorlige infektioner opstår.^[3]

Kønskombinationer mellem donor og modtager kan påvirke risikoen. Mandlige modtagere der modtager stamceller eller knoglemarv fra kvindelige donorer står over for øget risiko, specielt hvis den kvindelige donor har været gravid tidligere. Under graviditet udvikler kvinder antistoffer mod deres babys celler, som bærer faderens gener. Disse antistoffer kan bidrage til en stærkere immunreaktion hos transplantationsmodtageren.^[3]

Tidligere eksponering for visse vira påvirker også risikoen. Cytomegalovirus, eller CMV, er en almindelig virus som mange mennesker bærer uden symptomer. Hvis modtageren aldrig har været udsat for CMV men modtager celler fra en donor der har CMV, kan dette mismatch øge risikoen for at GvHD udvikler sig.^[3]

Typen af konditioneringsbehandling brugt før transplantation betyder også noget. Mennesker der modtager totallegemsbestråling som del af deres forberedelse til transplantation har generelt højere rater af GvHD end dem der kun modtager kemoterapi. Bestrålingen forårsager mere vævsskade og betændelse, hvilket kan forværre immunangrebet.^[3]

Symptomer

Symptomerne på GvHD varierer meget afhængigt af hvilken form der udvikler sig og hvilke organer der er påvirket. At genkende disse symptomer tidligt er afgørende fordi hurtig behandling kan forhindre komplikationer og forbedre udfald.^[1]

Akut GvHD Symptomer

Hudinvolvering er normalt det første tegn på akut GvHD. Folk bemærker et udslæt der ser ud og føles ligesom solskoldning. Huden kan fremstå rød, føles kløende og bliver nogle gange smertefuld. Dette udslæt starter typisk i specifikke områder—nakken, skuldrene, ørerne, håndfladerne og fodsålerne—før det potentielt spreder sig til at dække større områder af kroppen. I mere alvorlige tilfælde kan huden få blærer og skalle af.^[1]

Når akut GvHD påvirker fordøjelsessystemet kan symptomerne være ret ubehagelige og nogle gange farlige. Folk oplever kvalme der gør det svært at spise, hyppig opkastning og diarré der kan blive alvorlig. Mavekramper og smerter følger ofte med disse symptomer. Diarréen kan føre til dehydrering og vægttab, og i alvorlige tilfælde kan blod vise sig i afføringen.^[1]

Leverinvolvering i akut GvHD forårsager gulsot, hvor huden og det hvide i øjnene får en gul farve. Dette sker fordi immunangrebet beskadiger leverens evne til at behandle bilirubin, et gult pigment der normalt fjernes fra kroppen. Blodprøver viser forhøjede leverenzymer, hvilket indikerer at leverceller bliver beskadiget. Folk kan også bemærke at deres urin bliver mørkere i farven.^[4]

Kronisk GvHD Symptomer

Kronisk GvHD skaber et andet mønster af symptomer fordi den kan påvirke praktisk talt ethvert organsystem i kroppen. Symptomerne udvikler sig ofte gradvist og kan fortsætte i længere perioder.^[1]

Hudforandringer ved kronisk GvHD adskiller sig fra dem ved akut sygdom. I stedet for at fremstå som et simpelt udslæt kan huden blive stram, tyk og hård. Denne stramning kan begrænse bevægelse, særligt når den påvirker områder omkring led. Huden kan også blive meget tør, udvikle hævede misfarvede pletter eller miste sin normale tekstur. Hårtab kan forekomme både på hovedet og kroppen.^[1]

Øjensymptomer er almindelige ved kronisk GvHD. Folk beskriver at deres øjne føles tørre, grynede eller som om der er sand i dem. Øjnene kan brænde, blive følsomme over for lys eller producere overdrevne tårer når kroppen forsøger at kompensere for tørheden. Synet kan blive sløret eller ustabilt. Disse symptomer opstår fordi immunangrebet beskadiger kirtlerne der producerer tårer og øjets overflade.^[1]

Mundproblemer udvikler sig hyppigt med kronisk GvHD. Alvorlig tørhed gør det svært at spise, synke og tale. Hvide pletter kan vise sig indeni munden, og smertefulde mundsår kan dannes. Tungen kan fremstå glat og rød. Tandkødssygdom kan udvikle sig, og folk finder ofte at krydrede eller sure fødevarer forårsager betydelig ubehag.^[1]

Lungeinvolvering forårsager åndenød og en tør, vedvarende hoste der ikke forsvinder. Folk kan finde at aktiviteter de tidligere kunne gøre let nu efterlader dem forpustede. Dette sker fordi immunangrebet forårsager ardannelse og forsnævring af de små luftveje i lungerne, en tilstand kaldet bronchiolitis obliterans.^[1]

Muskel- og ledsymptomer omfatter svaghed, kramper, smerte og stivhed. Leddene kan miste deres normale bevægelsesområde, hvilket gør daglige aktiviteter som at række op over hovedet eller bøje sig ned mere vanskelige. Nogle mennesker udvikler stramhed i deres muskler der begrænser bevægelse.^[1]

Fordøjelsessymptomer kan fortsætte ved kronisk GvHD, herunder vedvarende diarré, kvalme, appetitmangel og vægttab. Leveren kan forblive påvirket og fortsætte med at vise unormale enzymniveauer og gulsot. Nogle mennesker udvikler synkebesvær eller en følelse af at mad sidder fast i halsen eller brystet.^[1]

Genitale symptomer forekommer hos både mænd og kvinder. Kvinder oplever vaginal tørhed, kløe og smerte under samleje. Mænd kan have kløe i penis eller pung og oplever også smerte under samleje. Disse symptomer påvirker livskvaliteten og forhold betydeligt men bliver ofte ikke rapporteret på grund af forlegenhed.^[1]

Generelle symptomer der kan ledsage begge former for GvHD omfatter overvældende træthed der ikke forbedres med hvile, uforklarlige feberepisoder og en øget modtagelighed for infektioner fordi immunsystemet er undertrykt af både sygdommen og dens behandling.^[4]

Forebyggelse

Forebyggelse af GvHD eller reduktion af dens sværhedsgrad starter før transplantationen og fortsætter i måneder eller endda år bagefter. Flere strategier arbejder sammen for at sænke risikoen samtidig med at de gavnlige effekter af transplantationen opretholdes.^[11]

Det vigtigste forebyggende skridt sker under donorvalg. Transplantationscentre udfører omfattende vævstypningstests på potentielle donorer for at finde det tættest mulige HLA-match. Bedre match reducerer betydeligt risikoen for GvHD. Når flere potentielle donorer er tilgængelige overvejer læger ikke kun HLA-matchet men også andre faktorer som donorens alder, køn og CMV-status for at vælge den donor der præsenterer den laveste samlede risiko.^[3]

Efter transplantationen tager alle modtagere af allogen transplantation medicin designet til at undertrykke immunsystemet og forhindre GvHD i at udvikle sig. Den mest almindelige forebyggende behandling kombinerer to medikamenter: cyclosporin og methotrexat. Cyclosporin gives typisk i omkring seks måneder efter transplantation, med blodprøver udført regelmæssigt for at sikre at niveauet forbliver højt nok til at være effektivt. Methotrexat gives i de første uger efter transplantation. Denne kombination er blevet standardtilgangen fordi den effektivt reducerer GvHD-risiko.^[11]

Nogle transplantationscentre bruger tacrolimus i stedet for cyclosporin, særligt når donoren er ubeslægtet med modtageren. Tacrolimus virker på samme måde som cyclosporin men kan give bedre kontrol af GvHD i visse situationer. Andre medikamenter der kan tilføjes til forebyggende regimer omfatter mycophenolatmofetil, sirolimus og prednison, selvom tilføjelse af flere immunundertrykkende lægemidler skal afvejes mod øget infektionsrisiko.^[4]

Nogle transplantationsprocedurer involverer fjernelse af T-celler fra de donerede stamceller eller knoglemarv før transplantationen. Denne proces, kaldet T-celle-depletion, reducerer betydeligt GvHD-risikoen. Men den øger også chancerne for at kræften kommer tilbage og hæver infektionsrisikoen, så den bruges ikke i alle tilfælde. En anden tilgang bruger medicin kaldet antithymocytglobulin, eller ATG, givet før transplantationen for at reducere antallet af aktive T-celler. Mens ATG mindsker alvorlig GvHD-risiko forbedrer det ikke den samlede overlevelse på grund af øgede infektioner.^[11]

En nyere forebyggende tilgang kaldet ekstrakorporeal fotofærese, eller ECP, involverer indsamling af hvide blodlegemer fra blodet, behandling af dem med et lysfølsomt medicin og ultraviolet lys, derefter returnering af dem til kroppen. Denne proces ændrer cellerne på måder der reducerer deres evne til at forårsage GvHD. Nogle centre bruger ECP som del af konditioneringsregimet før transplantation med lovende resultater.^[11]

Forebyggelse af infektioner er afgørende for mennesker i risiko for GvHD fordi de immunundertrykkende medikamenter brugt til at forebygge og behandle GvHD gør kroppen mere sårbar over for bakterier, vira og svampe. Læger ordinerer antibiotika, antivirale medikamenter og antimykotiske medikamenter for at forebygge almindelige infektioner. Folk skal følge strenge hygiejnepraksisser, undgå folkemængder, holde sig væk fra folk der er syge og nogle gange bære masker på offentlige steder.^[4]

Patofysiologi

Forståelse af hvad der sker inde i kroppen under GvHD hjælper med at forklare hvorfor symptomer udvikler sig og hvorfor behandling tager specifikke tilgange. Processen involverer komplekse interaktioner mellem de donerede immunceller og modtagerens væv.^[2]

Udviklingen af GvHD følger flere trin der bygger på hinanden. Først beskadiger den højdosis kemoterapi og stråling givet før transplantation væv gennem hele kroppen. Denne skade får celler til at frigive faresignaler og inflammatoriske kemikalier. Betændelsen tiltrækker immunceller til de beskadigede områder og gør modtagerens celler mere synlige for donorens immunsystem.^[2]

Dernæst bliver donor T-celler der ankommer med de transplanterede stamceller aktiveret når de genkender modtagerens HLA som forskellig fra deres egen. Disse T-celler multiplicerer hurtigt og rejser gennem hele kroppen på jagt efter celler med det “fremmede” HLA-mønster. Særlige celler kaldet antigenpræsenterende celler hjælper med at aktivere donor T-cellerne ved at vise dem stykker af modtagerens proteiner.^[2]

Når først aktiverede iværksætter donor T-celler et direkte angreb på modtagerens væv. De gør dette på flere måder. Nogle T-celler dræber direkte målceller ved at frigive giftige kemikalier. Andre frigiver signalmolekyler kaldet cytokiner der rekrutterer flere immunceller til at slutte sig til angrebet og forstærker betændelse. Disse cytokiner omfatter stoffer som tumornekrosefaktor og interferoner, der forårsager vævsskade og mange af de symptomer folk oplever.^[2]

Forskellige organer reagerer på immunangrebet på karakteristiske måder. I huden retter angrebet sig mod celler i de ydre lag, hvilket forårsager udslæt, blæredannelse og afskalning set ved GvHD. I fordøjelsessystemet angriber immunceller indersiden af tarmene, beskadiger cellerne der absorberer næringsstoffer og opretholder tarmbarrieren. Dette forklarer diarréen, kramperne og vægttabet. I leveren fokuserer angrebet på galdevejene, små rør der bærer galde ud af leveren. Skade på disse kanaler får galde til at samle sig, hvilket fører til gulsot og unormale leverprøver.^[2]

Kronisk GvHD involverer yderligere processer ud over det indledende immunangreb. Over tid udløser den igangværende betændelse fibrose, hvor normalt væv erstattes af arvæv. Denne ardannelse forårsager mange af de langsigtede problemer ved kronisk GvHD, som hudstramning, lungeardannelse og begrænset ledbevægelighed. Ardannelsesprocessen involverer celler kaldet fibroblaster der producerer overskydende kollagen, det protein der udgør arvæv. Når først etableret kan denne fibrose være svær at vende selv hvis immunangrebet kontrolleres.^[2]

Immunangrebet ved kronisk GvHD beskadiger også kirtler gennem hele kroppen, særligt dem der producerer fugt. Dette forklarer hvorfor tørre øjne, tør mund og tør hud er så almindelige symptomer. Kirtlerne bliver infiltreret med immunceller og holder til sidst op med at fungere ordentligt, ligesom hvad der sker ved autoimmune sygdomme som Sjögrens syndrom.^[2]

Interessant nok kan en vis grad af immunreaktion mod modtagerens celler være gavnlig. De samme donor T-celler der forårsager GvHD angriber også eventuelle tilbageværende kræftceller i kroppen, en effekt kaldet graft versus tumor eller graft versus leukæmi. Denne gavnlige immunreaktion er en grund til at allogen transplantation kan helbrede kræftformer der ellers ville være uhelbredelige. Udfordringen i transplantationsmedicin er at finde balancen mellem at tillade nok immunreaktion til at dræbe kræftceller samtidig med at forhindre skadelig GvHD i at udvikle sig. Dette er grunden til at læger beskriver GvHD som havende både ulemper og potentielle fordele.^[3]