Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Iduronate-2-Sulfatase Fused To A Fc Polypeptide That Binds To The Human Transferrin Receptor

DNL310 er et eksperimentelt lægemiddel, der testes som en ny behandling for Hunters syndrom, også kendt som mukopolysakkaridose type II (MPS II). Dette innovative fusionsprotein kombinerer et enzym med et protein, der hjælper lægemidlet med at krydse blod-hjerne-barrieren og nå hjernen. De igangværende kliniske forsøg undersøger, om DNL310 kan være mere effektivt end nuværende behandlinger, især for børn med den mere alvorlige form af sygdommen, hvor hjernen er påvirket.

Indholdsfortegnelse

Hvad er DNL310?

DNL310 er et fusionsprotein, der består af enzymet iduronat-2-sulfatase koblet til et Fc-polypeptid, som kan binde til den humane transferrinreceptor[1][2][3]. Dette innovative design gør det muligt for lægemidlet at krydse blod-hjerne-barrieren og levere enzymbehandling direkte til hjernen, hvilket er en stor fordel i forhold til nuværende behandlinger.

Lægemidlet produceres som en opløsning til infusion og gives intravenøst (gennem en vene) én gang om ugen[1][2][3]. Dosis beregnes ud fra patientens kropsvægt, typisk 15 mg per kilogram[1][2][3].

Hunters syndrom og behandlingsbehov

Hunters syndrom, også kendt som mukopolysakkaridose type II (MPS II), er en sjælden arvelig sygdom, der påvirker kroppens evne til at nedbryde bestemte glykosaminoglykaner (GAG’er)[1][2][3]. Sygdommen findes i to hovedformer:

  • Neuronpatisk MPS II (nMPS II): Den mere alvorlige form, hvor hjernen og nervesystemet er påvirket[1][2][3]
  • Ikke-neuronpatisk MPS II (nnMPS II): Den mildere form, hvor hjernen ikke er påvirket[1][2][3]

Nuværende standardbehandling med idursulfase kan kun behandle symptomerne i kroppen, men ikke i hjernen, da den ikke kan krydse blod-hjerne-barrieren[2][3]. Dette efterlader børn med neuronpatisk MPS II uden effektiv behandling for deres hjernerelaterede symptomer.

Oversigt over kliniske forsøg

DNL310 testes i øjeblikket i tre hovedstudier i Danmark og andre lande:

  1. Fase 1/2 studium (2023-508619-22-00): Tester sikkerhed, dosering og tidlige effekter hos børn med Hunters syndrom[2]
  2. Fase 2/3 studium (2024-510990-21-00): Sammenligner DNL310 direkte med standardbehandlingen idursulfase[3]
  3. Forlængelsesstudium (2023-503837-23-00): Følger patienter på lang sigt for at vurdere sikkerhed og effekt over flere år[1]

Fase 1/2 studium – Sikkerhed og dosering

Dette studium (DNLI-E-0002) er designet til at karakterisere sikkerheden og tolerabiliteten af DNL310 hos børn med MPS II[2]. Studiet inkluderer flere kohorter:

  • Kohorte A: Børn på 5-10 år med neuronpatisk MPS II[2]
  • Kohorte B: Børn på 1-18 år med neuronpatisk, ikke-neuronpatisk eller ukendt fænotype[2]
  • Kohorte C: Børn under 4 år med neuronpatisk MPS II[2]
  • Kohorte D: Børn op til 18 år med hepatomegali (forstørret lever), der aldrig har fået standard enzymbehandling[2]
  • Kohorte E: Børn og unge, der har fuldført mindst 48 uger i tidligere studier[2]

Studiet måler primært bivirkninger, infusionsreaktioner og ændringer i urin-GAG-koncentrationer over en 24-ugers periode med mulighed for forlængelse[2].

Fase 2/3 studium – Sammenligning med standardbehandling

Dette randomiserede, dobbeltblinde studium (DNLI-E-0007) sammenligner DNL310 direkte med standardbehandlingen idursulfase[3]. Studiet har to hovedmål:

  1. At evaluere CNS-aktiviteten af DNL310 sammenlignet med idursulfase, målt ved heparansulfat-koncentrationen i cerebrospinalvæsken (CSF)[3]
  2. At evaluere den kliniske CNS-effekt på adaptiv adfærd målt med Vineland-3 skalaen[3]

Studiet inkluderer to kohorter:

  • Kohorte A: Børn på 2-6 år med neuronpatisk MPS II (96 ugers behandling)[3]
  • Kohorte B: Børn og unge på 6-26 år med ikke-neuronpatisk MPS II (48 ugers behandling)[3]

Langsigtede forlængelsesstudier

Forlængelsesstudiet (DNLI-E-0008) er et open-label studium, hvor alle deltagere får DNL310 for at undersøge den langsigtede sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet[1]. Dette studium kan vare op til 5 år og inkluderer patienter, der har fuldført tidligere DNL310-studier[1].

Det primære formål er at vurdere langsigtede bivirkninger og vedvarende effekt af ugentlig DNL310-behandling på 15 mg/kg[1]. Studiet følger også udviklingen i hjernens påvirkning og patienternes daglige funktioner over tid.

Hvordan måles behandlingens effekt?

Forskerne bruger flere forskellige målinger for at vurdere DNL310’s effektivitet:

Hjernerelaterede målinger

  • Heparansulfat i cerebrospinalvæske: Måler ophobning af sukkerarter i hjernen[1][2][3]
  • Vineland Adaptive Behavior Scale: Vurderer dagligdags færdigheder og adaptiv adfærd[1][2][3]
  • Bayley Scales of Infant Development: Måler kognitiv udvikling hos små børn[1][3]

Kropslige målinger

  • GAG-koncentrationer i urin: Viser behandlingens effekt på hele kroppen[1][2][3]
  • Lever- og miltvolumen: Måles med MRI-scanning[1][2][3]
  • 6-minutters gangtest: Vurderer fysisk udholdenhed hos ældre børn[1][2][3]

Sikkerhed og bivirkninger

Alle studier overvåger nøje behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAE’er) og infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er)[1][2][3]. Forskerne måler også udviklingen af antistoffer mod lægemidlet (ADA’er), som kan påvirke behandlingens effektivitet[2].

Studierne udelukker patienter med ustabile medicinske tilstande, kontraindikationer for lumbalpunktur (rygmarvsprøve) eller MRI-scanning, samt dem med betydelige blødningsforstyrrelser[2][3].

De langsigtede forlængelsesstudier er særligt vigtige for at forstå DNL310’s sikkerhedsprofil over flere år og identificere eventuelle sjældne eller sene bivirkninger[1].

AspektDetaljer
LægemiddelDNL310 (Iduronat-2-sulfatase fusionsprotein)
SygdomHunters syndrom (Mukopolysakkaridose type II)
MålgruppeBørn og unge (1-26 år) med neuronpatisk og ikke-neuronpatisk MPS II
AdministreringIntravenøs infusion, ugentligt, 15 mg/kg
StudietyperFase 1/2 og Fase 2/3 kliniske forsøg
Varighed24-96 uger primære studier, op til 5 år forlængelsesstudier
Primære endpointsSikkerhed, tolerabilitet, heparansulfat i CSF, adaptive adfærd
Særlige fordeleKan krydse blod-hjerne-barrieren og behandle CNS-påvirkning
SammenligningTestes mod standardbehandling idursulfase

FAQ

  • Hvad er DNL310, og hvordan adskiller det sig fra nuværende behandlinger for Hunters syndrom? DNL310 er et fusionsprotein, der består af enzymet iduronat-2-sulfatase koblet til et protein, der kan binde til transferrinreceptorer i hjernen. Dette design gør det muligt for lægemidlet at krydse blod-hjerne-barrieren og behandle hjernepåvirkningen ved Hunters syndrom, hvilket ikke er muligt med standardbehandlingen idursulfase.
  • Hvilke typer af Hunters syndrom testes DNL310 på? DNL310 testes på både neuronpatisk MPS II (hvor hjernen er påvirket) og ikke-neuronpatisk MPS II (hvor hjernen ikke er påvirket). Forsøgene fokuserer særligt på børn og unge mellem 1-26 år med forskellige sværhedsgrader af sygdommen.
  • Hvordan gives DNL310, og hvor ofte skal det tages? DNL310 gives som en intravenøs infusion (drop) én gang om ugen. Dosis beregnes ud fra patientens vægt, typisk 15 mg pr. kilogram kropsvægt. Behandlingen foregår på hospitalet eller klinik under medicinsk opsyn.
  • Hvad måler forskerne for at vurdere, om DNL310 virker? Forskerne måler flere forskellige ting: koncentrationen af heparansulfat i rygmarvsvæsken (for at se hjernepåvirkning), adaptive adfærdsskalaer for at vurdere hverdagsfunktioner, urinkoncentrationer af GAG'er for at måle perifere effekter, samt lever- og miltvolumen ved MRI-scanning.
  • Hvor længe varer disse kliniske forsøg, og hvad sker efter den første fase? De første studier varer typisk 24-96 uger afhængigt af kohorten. Der er mulighed for at fortsætte i forlængelsesstudier i op til 5 år for at undersøge langsigtede virkninger og sikkerhed. Patienter fra afsluttede studier kan deltage i open-label forlængelsesstudier.

Igangværende kliniske forsøg for Iduronate-2-Sulfatase Fused To A Fc Polypeptide That Binds To The Human Transferrin Receptor

  • Sammenligning af DNL310 og Idursulfase til behandling af Hunters syndrom (MPS II) hos børn og unge

    Rekrutterer

    1 1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Tjekkiet Frankrig Tyskland Italien Holland +2

  • Langtidsundersøgelse af lægemidlet DNL310 til behandling af Hunters syndrom (MPS II)

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Tjekkiet Frankrig Tyskland Italien Holland +2

  • Afprøvning af DNL310-behandling til børn med Hunter syndrom for at undersøge sikkerhed og virkning

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

Ordliste

  • Fusionsprotein: Et kunstigt fremstillet protein, der kombinerer dele af forskellige proteiner for at skabe nye egenskaber. I DNL310's tilfælde er et enzym kombineret med et protein, der kan krydse blod-hjerne-barrieren.
  • Iduronat-2-sulfatase: Det enzym, der mangler eller ikke fungerer korrekt hos personer med Hunters syndrom. Dette enzym nedbryder normalt visse sukkerarter i cellerne.
  • Transferrinreceptor: En protein på overfladen af celler, især i hjernen, som normalt transporterer jern ind i cellerne. DNL310 bruger denne receptor som en 'nøgle' til at komme ind i hjernecellerne.
  • Blod-hjerne-barriere: Et naturligt beskyttelsessystem, der forhindrer de fleste stoffer i blodet i at nå hjernen. Dette gør det svært for lægemidler at behandle hjernerelaterede problemer.
  • Neuronpatisk MPS II: Den mere alvorlige form af Hunters syndrom, hvor hjernen og nervesystemet er påvirket, hvilket fører til intellektuel handicap og neurologiske problemer.
  • Ikke-neuronpatisk MPS II: Den mildere form af Hunters syndrom, hvor hjernen ikke er påvirket, men andre organer som lever, milt og knogler stadig kan være berørt.
  • Heparansulfat: En type sukkerart, der ophober sig i cellerne hos personer med Hunters syndrom. Koncentrationen i rygmarvsvæsken bruges som markør for sygdommens påvirkning af hjernen.
  • Glykosaminoglykaner (GAG'er): Komplekse sukkerarter, der ophober sig i cellerne hos personer med Hunters syndrom. Måling af GAG'er i urinen bruges til at overvåge behandlingens effekt.
  • Vineland Adaptive Behavior Scale: En test, der måler en persons evne til at klare dagligdags aktiviteter som kommunikation, sociale færdigheder og praktiske opgaver.
  • Open-label forlængelsesstudium: Et opfølgningsstudie hvor alle deltagere får den aktive behandling, og både læger og patienter ved, hvilken behandling der gives.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsundersogelse-af-laegemidlet-dnl310-til-behandling-af-hunters-syndrom-mps-ii/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-dnl310-behandling-til-born-med-hunter-syndrom-for-at-undersoge-sikkerhed-og-virkning/
  3. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/sammenligning-af-dnl310-og-idursulfase-til-behandling-af-hunters-syndrom-mps-ii-hos-born-og-unge/