Indholdsfortegnelse

• Hvad er cilostazol?
• Virkningsmekanisme og farmakologi
• Behandling af perifer arteriesygdom
• Slagtilfælde-forebyggelse
• Hjerte- og karsygdomme
• Neurologiske og kognitive tilstande
• Diabetes-komplikationer
• Dosering og administration
• Bivirkninger og sikkerhed
• Kombinationsbehandling

Hvad er cilostazol?

Cilostazol er et lægemiddel, der tilhører gruppen af fosfodiesterase-3-hæmmere^[1]. Det er godkendt af FDA til behandling af intermitterende claudicatio, en tilstand hvor patienter oplever smerter i benene ved gang på grund af nedsat blodgennemstrømning^[1]. Lægemidlet markedsføres under handelsnavn som Pletal og Pletaal^[2][3].

Cilostazol har en plasmahalf-værdi på 10,5-14,4 timer efter oral indtagelse, hvilket gør det velegnet til to gange daglig dosering^[1]. Lægemidlet har gennemgået omfattende kliniske test til behandling af forskellige vaskulære tilstande og viser sig at have både antiplatelet-egenskaber og vasodilaterende effekter^[4].

Virkningsmekanisme og farmakologi

Cilostazol virker ved selektivt at hæmme fosfodiesterase type 3 i blodplader og glatte muskelceller i blodkarrene^[5]. Dette fører til øget mængde af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) i cellerne, hvilket resulterer i to hovedeffekter:

• Antiplatelet-virkning: Hæmmer primær og sekundær blodplade-aggregation som respons på ADP, kollagen, epinefrin og arakidonsyre^[1]
• Vasodilatation: Udvider blodkarrene og forbedrer blodgennemstrømningen^[1]

Desuden har cilostazol vist sig at have antiinflammatoriske egenskaber og kan påvirke lipidmetabolismen ved at øge HDL-kolesterol og reducere triglycerider^[6]. Nogle studier tyder på, at cilostazol også kan have neuroprotektive effekter og reducere beta-amyloid-akkumulering^[7].

Behandling af perifer arteriesygdom

Perifer arteriesygdom (PAD) er den primære indikation for cilostazol^[8]. I CLEAR-studiet undersøgtes effekten af cilostazol efter endovaskulære indgreb i underekstremiteterne^[2]. Studiet viste, at cilostazol kan forbedre livskvaliteten og grafpatency efter vaskulære procedurer^[2].

Et pilotstudie med 20 patienter undersøgte effekten af cilostazol 100 mg to gange dagligt i 90 dage efter perifer revaskularisering^[2]. Primære endpoint var ændringer i livskvalitet målt ved EuroQol 5D (EQ-5D) spørgeskema^[2].

I japanske studier har cilostazol vist sig effektivt til at forhindre restenose efter endovaskulære behandlinger i ben-lår arteriesystemet^[9]. Et multicenter-studie med 127 patienter viste, at patency-raten var signifikant højere i cilostazol-gruppen sammenlignet med ticlopidin-gruppen over en 3-årig opfølgningsperiode^[9].

Slagtilfælde-forebyggelse

Cilostazol undersøges omfattende til sekundær forebyggelse af slagtilfælde^[10]. I Cilostazol Stroke Prevention Study blev effektiviteten og sikkerheden af cilostazol sammenlignet med placebo hos patienter, der havde haft et cerebralt infarkt 1-6 måneder forud for studiet^[10].

Et større studie sammenlignede cilostazol 100 mg to gange dagligt med aspirin 81 mg en gang dagligt over 1-5 år^[11]. Det primære endpoint var gentagelse af slagtilfælde af enhver type, og studiet viste, at cilostazol var effektivt til at reducere risikoen for tilbagevendende cerebrovaskulære hændelser^[11].

For patienter med symptomatisk intrakraniel arteriestenose sammenlignede et randomiseret studie cilostazol med clopidogrel^[12]. Studiet med 480 akutte slagtilfælde-patienter undersøgte, om cilostazol kunne forhindre progression af stenosen bedre end clopidogrel^[12].

Hjerte- og karsygdomme

Cilostazol undersøges til behandling af forskellige hjertesygdomme, herunder koronarsygdom og vasospastisk angina^[13][14]. I CILONT-studiet blev effekten af cilostazol på iskæmiske komplikationer efter lægemiddel-frigivende stent-implantation undersøgt^[14].

Et studie med 960 patienter på 5 centre i Korea sammenlignede triple antiplatelet-terapi (aspirin, clopidogrel og cilostazol) med dual antiplatelet-terapi (aspirin og clopidogrel)^[14]. Det primære endpoint var en sammensætning af kardiovaskulære komplikationer inden for 6 måneder^[14].

For behandling af vasospastisk angina blev cilostazol testet som tillægsbehandling til nimodipin^[13]. Studiet evaluerede, om cilostazol kunne reducere hyppigheden og intensiteten af brystsmerter^[13].

Neurologiske og kognitive tilstande

Cilostazol undersøges til behandling af forskellige neurologiske tilstande, herunder demens og kognitiv svækkelse^[7][15]. I CASID-studiet blev effekten af cilostazol-tillæg hos patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom undersøgt^[7].

Studiet inkluderede patienter med subkortikale hvide substans-hyperintensiteter, der blev behandlet med donepezil^[7]. Cilostazol 100 mg to gange dagligt blev givet som tillægsbehandling i 24 uger^[7]. Det primære endpoint var ændringer i regional cerebral glucoseoptagelse målt ved FDG-PET scanning^[7].

For vaskulær kognitiv svækkelse sammenlignede et studie cilostazol med aspirin hos patienter med VCIND (Vascular Cognitive Impairment-No Dementia)^[15]. Studiet evaluerede ændringer i kognitive funktioner over 2 år ved hjælp af forskellige neuropsykologiske test^[15].

Diabetes-komplikationer

Cilostazol testes til behandling af diabetes-komplikationer, særligt diabetisk neuropati og diabetisk nefropati^[16][17]. I et pilotstudie i Filippinerne blev effekten af cilostazol på diabetisk polyneuropati undersøgt^[16].

Studiet sammenlignede placebo med to doser af cilostazol (100 mg og 200 mg dagligt) over 12 uger^[16]. Primære endpoints inkluderede subjektive neuropati-scores (NSS), objektive neuropati-scores (NIS) og elektrofysiologiske parametre målt ved nerveledningsundersøgelser^[16].

For diabetisk nefropati undersøgte et studie i Hong Kong effekten af cilostazol 100 mg to gange dagligt i 12 måneder^[17]. Studiet evaluerede, om cilostazol kunne reducere hastigheden af nyrefunktionsforringelse hos kinesiske patienter med type 2 diabetes^[17].

Dosering og administration

Den typiske dosis af cilostazol i kliniske forsøg er 100 mg to gange dagligt^[1][2]. I nogle studier anvendes dog andre doseringsregimer:

• 50 mg to gange dagligt: Anvendes som startdosis eller ved nedsat tolerance^[18]
• 200 mg dagligt: Givet som én enkelt dosis eller fordelt på to doser^[19]
• Loading dose: Nogle studier anvender en loading dose på 200 mg før procedurer^[20]

Behandlingsvarigheden varierer betydeligt mellem studier, fra få dage til flere år^[21]. De fleste studier anvender behandlingsperioder på 3-12 måneder^[2][7].

Bivirkninger og sikkerhed

De hyppigste bivirkninger af cilostazol i kliniske forsøg omfatter:

• Hovedpine: Rapporteret i flere studier som den mest almindelige bivirkning^[22]
• Diarré og gastrointestinale symptomer^[23]
• Hjertebanken og øget hjertefrekvens^[24]
• Svimmelhed og besvimelse^[25]

Alvorligere bivirkninger kan omfatte:

• Blødningskomplikationer: Øget risiko for blødning, især ved kombination med andre antiplatelet-lægemidler^[26]
• Hjertearytmier: Takykardi og andre rytmeforstyrrelser^[27]
• Hypotension: Lavt blodtryk, særligt ved høje doser^[1]

Kombinationsbehandling

Mange kliniske forsøg undersøger cilostazol i kombination med andre lægemidler^[14][28]. Triple antiplatelet-terapi med aspirin, clopidogrel og cilostazol er blevet testet i flere studier for at reducere kardiovaskulære hændelser^[14].

For behandling af aspirinresistens blev cilostazol testet som tilføjelse til aspirin^[26]. Studiet med 316 iskæmiske slagtilfælde-patienter undersøgte, om cilostazol 200 mg dagligt kunne overvinde biokemisk aspirinresistens^[26].

Kombination med probucol blev også undersøgt for at evaluere effekten på endotelfunktion og biomarkører hos patienter med perifer arteriesygdom^[29].