Europas førende søgning efter kliniske forsøg

6-Fluoro-5-[4-[(5-Fluoro-2-Methyl-3-Oxo-4H-Quinoxalin-6-Yl)Methyl]Piperazin-1-Yl]-N-Methylpyridine-2-Carboxamide

AZD9574 er et eksperimentelt lægemiddel, som undersøges i kliniske forsøg for forskellige kræfttyper. Dette lægemiddel tilhører en gruppe medicin kaldet PARP-hæmmere, som virker ved at blokere et vigtigt enzym, der hjælper kræftceller med at reparere deres DNA. I denne artikel får du et overblik over de aktuelle kliniske forsøg med AZD9574 og hvad de undersøger.

Indholdsfortegnelse

Hvad er AZD9574?

AZD9574 er et eksperimentelt kræftlægemiddel, som udvikles af lægemiddelfirmaet AstraZeneca[1][2]. Det aktive stof i medicinen har det kemiske navn 6-FLUORO-5-[4-[(5-FLUORO-2-METHYL-3-OXO-4H-QUINOXALIN-6-YL)METHYL]PIPERAZIN-1-YL]-N-METHYLPYRIDINE-2-CARBOXAMIDE[1][2].

Lægemidlet foreligger som filmovertrukne tabletter, der tages gennem munden[1][2]. En vigtig egenskab ved AZD9574 er, at det kan passere blod-hjerne-barrieren, hvilket betyder, at det kan trænge ind i hjernen og påvirke kræftceller der[2].

Hvordan virker AZD9574?

AZD9574 tilhører en gruppe lægemidler kaldet PARP-hæmmere[2]. PARP står for poly ADP-ribose polymerase, som er et enzym der spiller en vigtig rolle i cellernes evne til at reparere skader i deres DNA.

AZD9574 virker ved at hæmme og fange PARP1-enzymet[2]. Når dette enzym blokeres, kan cellerne ikke længere reparere DNA-skader effektivt. For normale, sunde celler er dette normalt ikke et problem, fordi de har andre systemer til DNA-reparation. Men for kræftceller, især dem med defekte BRCA1- eller BRCA2-gener, bliver manglen på PARP1 dødelig, fordi de ikke har andre måder at reparere deres DNA på.

Hvilke kræfttyper undersøges?

AZD9574 undersøges til behandling af flere forskellige typer kræft[1][2]:

  • Brystkræft – især HER2-negativ brystkræft og HER2-positiv brystkræft
  • Æggestokkræft – fremskreden eller tilbagevendende
  • Prostatakræft – metastatisk prostatakræft
  • Bugspytkirtlekræft – fremskreden form
  • Livmoderkræft – fremskreden eller metastatisk
  • Lungekræft – ikke-småcellet lungekræft med HER2-mutationer
  • Hjernekræft – især gliomer med IDH-mutationer
  • Andre solide tumorer – forskellige metastatiske kræftformer

Mange af disse forsøg fokuserer på patienter, hvis kræftceller har genetiske mutationer i gener som BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C eller RAD51D[1]. Disse mutationer gør kræftcellerne mere følsomme over for PARP-hæmmere.

Aktuelle kliniske forsøg

Der er i øjeblikket to store kliniske forsøg i gang med AZD9574[1][2]. Begge forsøg er i fase I/IIa, hvilket betyder, at de er i de tidlige stadier af udvikling, hvor forskerne primært undersøger sikkerheden og finder den rigtige dosis.

Det første forsøg (2023-504984-17-00) er et modulært studie, hvor forskellige behandlingsmoduler testes parallelt[1]. Det andet forsøg (2024-520026-11-00) fokuserer specifikt på metastatisk prostatakræft[2].

Begge forsøg har følgende primære mål[1][2]:

  • At undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af AZD9574
  • At bestemme den maksimale tolererte dosis (MTD)
  • At karakterisere hvordan kroppen optager og nedbryder medicinen (farmakokinetik)
  • At vurdere tidlige tegn på behandlingseffekt

Forskellige behandlingsmoduler

Det første forsøg er opdelt i flere moduler, der tester AZD9574 på forskellige måder[1]:

  • Modul 1: AZD9574 som enkeltbehandling (monoterapi) til patienter med æggestok-, bryst-, bugspytkirtel- eller prostatakræft med BRCA-mutationer
  • Modul 2: AZD9574 i kombination med temozolomid til patienter med IDH-mutant gliom
  • Modul 3: PET-scanningsstudie for at måle hvor godt AZD9574 blokerer PARP1 i hjernen
  • Modul 4: AZD9574 i kombination med trastuzumab deruxtecan til HER2-positive tumorer
  • Modul 5: AZD9574 i kombination med datopotamab deruxtecan til forskellige kræfttyper

Det andet forsøg fokuserer på prostatakræft og er opdelt i tre faser[2]:

  • Del A: Dosiseskalering for at finde den rigtige dosis
  • Del B: Dosisoptimering for at teste forskellige doser
  • Del C: Effektudvidelse for at teste virkningen hos flere patienter

Hvem kan deltage?

For at deltage i forsøgene skal patienter opfylde en række kriterier[1][2]:

Inklusionskriterier (hvad der kræves):

  • Være mindst 18 år gamle
  • Have histologisk eller cytologisk bekræftet kræftdiagnose
  • Have fremskreden eller metastatisk kræft
  • Have god ECOG performance status (0-2, hvilket betyder rimelig til god almentilstand)
  • Have en forventet levetid på mindst 12 uger
  • Have normal organ- og knoglemarvsfunktion
  • Kunne tage mundtlig medicin
  • Give informeret samtykke

Ekslusionskriterier (hvad der forhindrer deltagelse):

  • Tidligere behandling med lignende lægemidler
  • Alvorlige hjerte-kar-sygdomme
  • Ukontrollerede infektioner
  • Hjernemetastaser (medmindre de er behandlet og stabile)
  • Alvorlige lunge- eller leverproblemer
  • Graviditet eller amning
  • Samtidig behandling med andre kræftlægemidler

Sikkerhed og bivirkninger

Da AZD9574 stadig er under udvikling, undersøges sikkerheden nøje i alle forsøgene[1][2]. Forskerne registrerer alle bivirkninger (adverse events) og alvorlige bivirkninger (serious adverse events).

Særlig opmærksomhed gives til[1][2]:

  • Dosislimiterende toksiciteter (DLT) – alvorlige bivirkninger der begrænser dosis
  • Ændringer i laboratorieprøver (blodsukker, lever- og nyrefunktion)
  • Ændringer i hjerterytme (EKG-målinger)
  • Ændringer i vitale tegn (puls, blodtryk, temperatur)
  • Forværring af patientens almentilstand

I kombinationsbehandlingerne følges der også op på specifikke bivirkninger relateret til de andre lægemidler, såsom lungeinflammation og hjertepåvirkning[1].

Hvordan måles effekten?

Effekten af AZD9574 måles på flere forskellige måder, afhængigt af kræfttypen[1][2]:

Radiologisk respons: Tumorer måles med RECIST v1.1-kriterier, hvor ændringer i tumorstørrelse vurderes gennem scanninger[1][2].

For prostatakræft måles specifikt[1][2]:

  • PSA50-respons: Mindst 50% fald i PSA-værdi
  • PSA90-respons: Mindst 90% fald i PSA-værdi
  • Tid til PSA-progression

For æggestokkræft måles CA125-respons efter GCIG-kriterier[1].

For hjernekræft bruges RANO-kriterier (Response Assessment in Neuro-Oncology)[1].

Forskerne måler også[1][2]:

  • Objektiv responsrate (ORR) – hvor mange patienter får mindre tumorer
  • Svarens varighed (DoR) – hvor længe tumorer forbliver små
  • Progressionsfri overlevelse (PFS) – tid før kræften vokser igen
  • Samlet overlevelse (OS) – hvor længe patienter lever
Aspekt Detaljer
Lægemiddel AZD9574 – en hjernegængende PARP-hæmmer
Administrationsform Filmovertrukne tabletter til oral indtagelse
Forsøgsfase Fase I/IIa (tidlige kliniske forsøg)
Kræfttyper Bryst-, æggestok-, bugspytkirtel-, prostata-, livmoder-, lunge- og hjernekræft
Behandlingstyper Monoterapi og kombinationsbehandling med andre kræftlægemidler
Primære mål Sikkerhed, tolerabilitet og dosisfinding
Sekundære mål Effekt mod kræft, farmakokinetik og biomarkører
Målgruppe Voksne (≥18 år) med fremskreden kræft

FAQ

  • Hvad er AZD9574? AZD9574 er en ny type kræftmedicin kaldet en PARP-hæmmer. Det er et mundtligt lægemiddel, der kan trænge ind i hjernen og virker ved at blokere et enzym kaldet PARP1, som hjælper celler med at reparere skader i deres DNA. Når dette enzym blokeres, kan kræftceller ikke reparere sig selv og dør.
  • Hvilke kræfttyper undersøges i forsøgene med AZD9574? AZD9574 undersøges til behandling af flere forskellige kræfttyper, herunder brystkræft, æggestokkræft, bugspytkirtlekræft, prostatakræft, livmoderkræft, lungekræft, hjernekræft og andre fremskreden kræftformer. Forsøgene fokuserer særligt på patienter med specifikke genetiske ændringer som BRCA1, BRCA2 og andre lignende mutationer.
  • Hvordan gives AZD9574 til patienter? AZD9574 gives som filmovertrukne tabletter, der tages gennem munden. Lægemidlet kan gives alene eller i kombination med andre kræftbehandlinger som temozolomid, trastuzumab deruxtecan eller datopotamab deruxtecan, afhængigt af hvilken type kræft der behandles.
  • Hvad er formålet med de nuværende kliniske forsøg? De nuværende forsøg har flere formål: at finde den rigtige dosis af AZD9574, undersøge hvor sikkert lægemidlet er, se hvordan kroppen optager og nedbryder medicinen, og teste om det kan hjælpe med at bekæmpe kræft. Forsøgene er i fase I/IIa, hvilket betyder de er i de tidlige stadier af udvikling.
  • Hvem kan deltage i forsøgene med AZD9574? Deltagerne skal være mindst 18 år gamle og have fremskreden kræft, der ikke kan helbredes med kirurgi. De skal have god almentilstand og normal organfunktion. Nogle forsøg kræver specifikke genetiske ændringer i kræftcellerne. Gravide kvinder og personer med alvorlige hjerte- eller lungeproblemer kan ikke deltage.

Igangværende kliniske forsøg for 6-Fluoro-5-[4-[(5-Fluoro-2-Methyl-3-Oxo-4H-Quinoxalin-6-Yl)Methyl]Piperazin-1-Yl]-N-Methylpyridine-2-Carboxamide

  • Undersøgelse af sikkerheden og virkningen af AZD0516 alene og i kombination med andre kræftlægemidler hos voksne med metastatisk prostatakræft

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Italien Polen Spanien

  • Test af ny kræftmedicin AZD9574 alene og sammen med andre lægemidler hos patienter med fremskreden bryst-, livmoder-, æggestok- eller prostatakræft

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Spanien Sverige

Ordliste

  • PARP-hæmmer: En type medicin der blokerer enzymet PARP (poly ADP-ribose polymerase), som hjælper celler med at reparere skader i deres DNA. Ved at blokere dette enzym, kan kræftceller ikke reparere sig selv og dør derfor.
  • Fase I/IIa forsøg: Tidlige kliniske forsøg der undersøger sikkerheden af en ny medicin, finder den rigtige dosis og tester de første tegn på virkning hos mennesker.
  • BRCA1/BRCA2 mutationer: Genetiske ændringer i gener der normalt hjælper med at reparere DNA. Når disse gener er defekte, har kræftceller sværere ved at reparere skader, hvilket gør dem mere følsomme over for PARP-hæmmere.
  • Metastaser: Spredning af kræft fra det oprindelige sted til andre dele af kroppen gennem blodet eller lymfesystemet.
  • RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumours – et standardiseret system til at måle hvordan godt en kræftbehandling virker ved at se på ændringer i tumorstørrelse.
  • PSA: Prostata-specifikt antigen – et protein produceret af prostatakirtlen. Forhøjede niveauer kan indikere prostatakræft, og fald i PSA kan vise at behandling virker.
  • Farmakokinetik: Studiet af hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller medicin over tid.
  • Dosislimiterende toksicitet (DLT): Alvorlige bivirkninger der opstår ved en bestemt dosis af medicin og som begrænser hvor høj dosis der sikkert kan gives.
  • Maksimal tolereret dosis (MTD): Den højeste dosis af et lægemiddel der kan gives uden at forårsage uacceptable bivirkninger.
  • ECOG performance status: En skala fra 0-5 der måler en persons aktivitetsniveau og evne til at klare dagligdagsaktiviteter, hvor 0 betyder fuldt aktiv og 5 betyder død.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-kraeftmedicin-azd9574-alene-og-sammen-med-andre-laegemidler-hos-patienter-med-fremskreden-bryst-livmoder-aeggestok-eller-prostatakraeft/
  2. https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&ctrId=2024-520026-11-00