Europas førende søgning efter kliniske forsøg

(2R,3R,11Br)-1,3,4,6,7,11B-Hexahydro-9,10-Dimethoxy-3-(2-Methylpropyl)-2H-Benzo[A]Quinolizin-2-Ol

(+)-α-Dihydrotetrabenazin, også kendt som α-DHTBZ, er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg som en potentiel behandling for tardiv dyskinesi. Dette stof tilhører gruppen af VMAT2-hæmmere og gives som en oral opløsning til patienter med moderate til svære ufrivillige bevægelser. Flere igangværende undersøgelser evaluerer både sikkerhed og effektivitet af denne lovende behandlingsmulighed.

Indholdsfortegnelse

Hvad er (+)-α-dihydrotetrabenazin?

(+)-α-dihydrotetrabenazin er et eksperimentelt lægemiddel, der udvikles som behandling for tardiv dyskinesi[1][2][3]. Stoffet har det komplekse kemiske navn (2R,3R,11BR)-1,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-9,10-DIMETHOXY-3-(2-METHYLPROPYL)-2H-BENZO[A]QUINOLIZIN-2-OL og er kendt under flere alternative navne[1][2][3]:

  • α-DHTBZ – en forkortelse for α-dihydrotetrabenazin
  • ADE513 – forsøgsproduktkoden
  • (+)-DTBZ – en anden kemisk forkortelse
  • NBI-98782 – et tidligere udviklingskodenavn

Lægemidlet tilhører gruppen af VMAT2-hæmmere (vesicular monoamine transporter 2-hæmmere), som virker ved at blokere transport af signalstoffer i nervecellerne[1][2][3]. Dette kan hjælpe med at reducere de ufrivillige bevægelser, der karakteriserer tardiv dyskinesi.

Stoffet fremstilles som en oral opløsning, hvilket betyder at det gives som en væske der drikkes gennem munden[1][2][3]. Denne dosisform kan være lettere at administrere end tabletter, især for patienter der har svært ved at synke eller har bevægelsesforstyrelser.

Tardiv dyskinesi – den behandlede tilstand

Tardiv dyskinesi er en alvorlig tilstand karakteriseret ved ufrivillige, gentagende bevægelser der typisk påvirker ansigt, mund, tunge, arme, ben og kropsstamme[1][2][3]. Tilstanden opstår som regel som en bivirkning til langvarig behandling med antipsykotisk medicin, som bruges til at behandle psykiske lidelser som skizofreni og bipolar lidelse.

De kliniske forsøg med (+)-α-dihydrotetrabenazin fokuserer specifikt på patienter med moderate til svære symptomer af tardiv dyskinesi[1][2][3]. Disse symptomer kan være både generende for patienten og forårsage betydelig funktionsnedsættelse i dagligdagen.

Tardiv dyskinesi kan også opstå hos patienter der behandles med medicin for gastrointestinale lidelser som gastroparese eller gastroøsofageal refluks, hvor lægemidler som metoclopramid kan udløse tilstanden[3].

Igangværende kliniske forsøg

Der er aktuelt tre store fase 2 kliniske forsøg i gang med (+)-α-dihydrotetrabenazin:

Langtidssikkerhedsstudie (2023-509518-12-01)

Dette er et åbent sikkerhedsstudie der evaluerer langtidssikkerheden ved vedligeholdelsesbehandling med stoffet[1]. Forsøget løber over 54 uger og inkluderer patienter der tidligere har deltaget i andre studier med lægemidlet[1]. Hovedformålet er at vurdere sikkerhed og tolerabilitet ved langvarig brug.

Todelt effektivitetsstudie (2024-516852-17-00)

Dette forsøg består af to dele: først en åben fase hvor alle deltagere får aktivt lægemiddel, efterfulgt af en randomiseret, dobbeltblind, placebo-kontrolleret fase[2]. Forsøget løber over 18 uger og har som primært mål at evaluere effektiviteten i at reducere ufrivillige bevægelser[2].

Dosistitreringsstudie (2024-519105-35-00)

Dette er et åbent dosisoptimeringsstudie der undersøger forskellige stigende doser af lægemidlet over 8 uger[3]. Studiet evaluerer doser fra 10-20 mg en gang dagligt samt 25 mg to gange dagligt for at finde den optimale dosering[3].

Dosering og administration

Doseringen af (+)-α-dihydrotetrabenazin varierer mellem de forskellige forsøg:

  • Daglig maksimaldosis: 25 mg fordelt på en eller to doser[1][2]
  • Enkeltdosis maksimum: 12,5 mg[1][2]
  • Dosisområde i optimeringsstudiet: 10-20 mg en gang dagligt eller 25 mg to gange dagligt[3]

Lægemidlet administreres som en oral opløsning der gives gennem munden[1][2][3]. I studierne anvendes en proces kaldet dosistitrering, hvor dosen gradvist øges for at finde den optimale balance mellem effekt og bivirkninger for hver enkelt patient.

Krav til forsøgsdeltagere

Inklusionskriterier

For at deltage i forsøgene skal patienter opfylde flere specifikke krav:

  • Alder: 18-75 år (i nogle studier op til 85 år)[1][2][3]
  • Diagnose: Klinisk bekræftet tardiv dyskinesi i mindst 3 måneder[2][3]
  • Sværhedsgrad: Moderate til svære symptomer vurderet ved AIMS-skalaen[1][2][3]
  • Stabil medicinering: Ingen ændringer i psykoaktiv medicin i 30 dage før forsøget[1][2][3]
  • Kropsvægt: Mindst 45 kg for kvinder og 55 kg for mænd[1][2]

Deltagerne skal også have en omsorgsperson der er i regelmæssig kontakt (mindst 5 dage om ugen) hvis det er påkrævet lokalt[1][2][3].

Eksklusionskriterier

Patienter udelukkes fra forsøgene hvis de har:

  • Allergi overfor tetrabenazin eller andre VMAT2-hæmmere[1][2][3]
  • Hjertearytmier eller forlænget QT-interval på EKG[1][2][3]
  • Alvorlige leverproblemer med forhøjede leverenzymer[1][2][3]
  • Aktive selvmordstanker eller voldelig adfærd[1][2][3]
  • Stof- eller alkoholmisbrug inden for de seneste 3-12 måneder[1][2][3]

Desuden må deltagere ikke tage visse lægemidler som levodopa, dopaminagonister, MAO-hæmmere eller botulintoxin inden for 30 dage (eller 3 måneder for botulintoxin) før forsøgets start[1][2][3].

Sikkerhed og overvågning

Sikkerhedsovervågningen i forsøgene inkluderer omfattende monitering af flere parametre:

Laboratoriemålinger

Der tages regelmæssige blodprøver for at overvåge:

  • Leverenzymer (AST/ALT) – må ikke overstige 2,5 gange normalværdien[1][2][3]
  • Nyrefunktion (kreatinin) – må ikke overstige 1,5 gange normalværdien[1][2][3]
  • Prolaktin-niveauer som del af den kemiske analyse[1]

Hjertemonitoring

Da VMAT2-hæmmere kan påvirke hjertets rytme, overvåges deltagerne nøje med:

  • EKG-målinger for at detektere forlænget QT-interval[1][2][3]
  • Vitale tegn inkluderende blodtryk og puls[1][2][3]

Psykiatrisk vurdering

Forsøgene inkluderer regelmæssig evaluering af:

  • Depression ved hjælp af Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)[1][2][3]
  • Selvmordstanker gennem Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)[1][2][3]
  • Psykotiske symptomer ved PANSS-skalaen hos patienter med skizofreni[3]

Målinger af behandlingseffekt

Primære effektmål

Det vigtigste mål for effektivitet i alle tre studier er ændring i AIMS-score (Abnormal Involuntary Movement Scale)[1][2][3]. AIMS-skalaen måler sværhedsgraden af ufrivillige bevægelser på en skala fra 0-4 for syv forskellige kropsdele, hvilket giver en samlet score fra 0-28, hvor højere score betyder mere alvorlige symptomer.

Målingerne foretages på forskellige tidspunkter:

  • Uge 8 i dosistitreringstudiet[3]
  • Uge 12 i det todelte effektivitetsstudie[2]
  • Uge 54 i langtidssikkerhedsstudiet[1]

Sekundære effektmål

Forsøgene måler også flere andre vigtige parametre:

  • Klinisk Global Impression af Ændring (CGIC) – lægens vurdering af patientens overordnede forbedring[1][2]
  • Patient Global Impression af Ændring (PGIC) – patientens egen vurdering af forbedring[1][2]
  • Behandlingssucces defineret som “meget” eller “meget meget forbedret” på CGIC eller PGIC-skalaerne[1][2]
  • Procentvis ændring i AIMS-score fra baseline[1]

Videobaseret central rating

I nogle studier anvendes central videorating af AIMS-score, hvor bevægelser optages på video og bedømmes af eksperter der ikke ved hvilken behandling patienten får[1][2][3]. Dette sikrer mere objektive målinger end vurderinger foretaget lokalt på klinikken.

Farmakokinetiske målinger

For at vurdere hvordan kroppen håndterer lægemidlet, tages der blodprøver til måling af plasmakoncentrationer af (+)-α-dihydrotetrabenazin[3]. Dette hjælper med at sikre behandlingskompliance og optimere doseringen.

Aspekt Information
Lægemiddelnavn (+)-α-Dihydrotetrabenazin (α-DHTBZ, ADE513)
Behandlet tilstand Tardiv dyskinesi (moderate til svære symptomer)
Lægemiddeltype VMAT2-hæmmer, oral opløsning
Dosering 10-25 mg dagligt, afhængig af forsøget
Behandlingsvarighed 8-54 uger afhængig af forsøget
Målgruppe Voksne 18-75 år med tardiv dyskinesi
Primært effektmål Reduktion i AIMS-score (ufrivillige bevægelser)
Status Fase 2 kliniske forsøg igangværende

FAQ

  • Hvad er (+)-α-dihydrotetrabenazin? Det er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges som behandling for tardiv dyskinesi. Stoffet kaldes også α-DHTBZ eller ADE513 og gives som en væske, der drikkes gennem munden.
  • Hvilken sygdom behandler dette lægemiddel? Lægemidlet undersøges til behandling af tardiv dyskinesi, som er ufrivillige bevægelser der ofte opstår som bivirkning til antipsykotisk medicin. Disse bevægelser kan påvirke ansigt, mund, arme, ben og kropsstamme.
  • Hvordan gives lægemidlet? Lægemidlet gives som en oral opløsning (væske) der drikkes gennem munden. Doseringen kan variere fra 10-25 mg afhængigt af det specifikke forsøg og patientens behov.
  • Hvor længe varer behandlingen i forsøgene? Behandlingsperioderne varierer mellem forsøgene. Nogle undersøgelser varer 8-18 uger, mens andre langvarige sikkerhedsstudier kan fortsætte i op til 54 uger for at vurdere langtidseffekter.
  • Hvem kan deltage i disse forsøg? Deltagere skal typisk være mellem 18-75 år og have en diagnose af tardiv dyskinesi med moderate til svære symptomer. De skal være i stabil psykiatrisk tilstand og leve i stabile forhold med adækvat tilsyn når nødvendigt.

Igangværende kliniske forsøg for (2R,3R,11Br)-1,3,4,6,7,11B-Hexahydro-9,10-Dimethoxy-3-(2-Methylpropyl)-2H-Benzo[A]Quinolizin-2-Ol

  • Test af ny medicin (+)-α-dihydrotetrabenazin mod ufrivillige bevægelser (tardiv dyskinesi) hos patienter med moderate til svære symptomer

    Rekrutterer

    2 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tjekkiet Ungarn Polen Slovakiet

  • Undersøgelse af ny medicin til behandling af ufrivillige bevægelser (tardiv dyskinesi) med (+)-alfa-dihydrotetrabenazin

    Rekrutterer

    2 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tjekkiet Polen

  • Test af lægemidlet (+)-α-DHTBZ til behandling af ufrivillige bevægelser (tardiv dyskinesi)

    Rekrutterer endnu ikke

    2 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Kroatien

Ordliste

  • Tardiv dyskinesi: En tilstand med ufrivillige, gentagende bevægelser der ofte opstår som bivirkning til langvarig behandling med antipsykotisk medicin. Bevægelserne kan påvirke ansigt, mund, tunge, arme, ben og kropsstamme.
  • VMAT2-hæmmer: En type medicin der blokerer VMAT2-proteinet, som hjælper med at transportere signalstoffer i nervecellerne. Ved at hæmme dette protein kan medicinen reducere ufrivillige bevægelser.
  • AIMS-skala: Abnormal Involuntary Movement Scale – en standardiseret metode til at måle og vurdere sværhedsgraden af ufrivillige bevægelser hos patienter.
  • Oral opløsning: En væskeform af medicin der drikkes gennem munden. Denne form kan være lettere at indtage end tabletter for nogle patienter.
  • Dosistitrering: En proces hvor lægen gradvist øger medicindosen for at finde den rette mængde der giver den bedste effekt med færrest bivirkninger.
  • Placebo-kontrolleret: En type undersøgelse hvor nogle deltagere får aktivt lægemiddel, mens andre får en inaktiv behandling (placebo), så forskerne kan sammenligne effekterne.
  • QTcF-interval: En måling på EKG der viser hjertets elektriske aktivitet. Forlænget QTcF kan være tegn på hjerteproblem og overvåges nøje under behandling.
  • Antipsykotisk medicin: Lægemidler der bruges til at behandle psykiske lidelser som skizofreni. Langvarig brug kan nogle gange føre til tardiv dyskinesi.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-medicin-til-behandling-af-ufrivillige-bevaegelser-tardiv-dyskinesi-med-alfa-dihydrotetrabenazin/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-medicin-%ce%b1-dihydrotetrabenazin-mod-ufrivillige-bevaegelser-tardiv-dyskinesi-hos-patienter-med-moderate-til-svaere-symptomer/
  3. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-laegemidlet-%ce%b1-dhtbz-til-behandling-af-ufrivillige-bevaegelser-tardiv-dyskinesi/