Indholdsfortegnelse

• Oversigt over kliniske forsøg med 1,3-BUTYLENE GLYCOL
• Fase 2 studie ved kondrosarkom
• Fase 1 studie hos børn med kræft
• Fase 1/2 studie ved solide tumorer og sarkom
• Kombinationsbehandlinger i kliniske forsøg
• Primære effektmål i forsøgene
• Sikkerhed og tolerabilitet

Oversigt over kliniske forsøg med 1,3-BUTYLENE GLYCOL

1,3-BUTYLENE GLYCOL undersøges i flere kliniske forsøg på tværs af forskellige kræfttyper og patientpopulationer. De aktuelle studier omfatter både tidlige fase 1 forsøg, der fokuserer på sikkerhed og dosering, samt fase 2 studier der evaluerer behandlingens effekt^[1][2][3]. Forsøgene inkluderer både voksne og børn med forskellige former for kræft, primært solide tumorer og sarkom.

De kliniske forsøg med 1,3-BUTYLENE GLYCOL er designet til at undersøge stoffet som en del af kombinationsbehandlinger, hvor det gives sammen med etablerede kemoterapimidler og understøttende medicin^[1][3]. Dette afspejler en moderne tilgang til kræftbehandling, hvor målet er at optimere effekten ved at kombinere forskellige behandlingsformer.

Studierne anvender standardiserede metoder til at måle behandlingens effekt, herunder RECIST v1.1 kriterier (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1), som er et internationalt anerkendt system til at vurdere tumorrespons^[1][2][3]. Dette sikrer, at resultaterne kan sammenlignes på tværs af forskellige studier og behandlingsformer.

Fase 2 studie ved kondrosarkom

Et større fase 2 studie (NCT04950075) undersøger 1,3-BUTYLENE GLYCOL hos patienter med uopererbar eller metastatisk konventionel kondrosarkom^[1]. Kondrosarkom er en type knoglekræft, der opstår i bruskværvet, og som ofte er vanskelig at behandle, især når tumoren ikke kan fjernes kirurgisk eller har spredt sig til andre dele af kroppen.

Studiet planlægger at inkludere op til 201 patienter, hvilket gør det til det største af de aktuelle forsøg med 1,3-BUTYLENE GLYCOL^[1]. Dette større antal deltagere giver forskerne mulighed for at få mere statistisk sikre resultater om behandlingens effekt.

Det primære effektmål i dette studie er progressionsfri overlevelse (PFS), målt ved hjælp af RECIST v1.1 kriterier og vurderet af et uafhængigt radiologisk panel^[1]. Progressionsfri overlevelse er et vigtigt mål, der viser, hvor længe patienter kan leve uden at deres kræft forværres. Studiet sammenligner 1,3-BUTYLENE GLYCOL med placebo for at afgøre, om behandlingen giver en reel fordel.

I dette studie gives 1,3-BUTYLENE GLYCOL som en del af en behandlingsregime, der også inkluderer:

• OZEKIBART (3 mg/kg, intravenøs administration) – det aktive behandlingsstof
• ACETYLCYSTEINE (1200 mg, oral administration) – understøttende medicin
• DEXAMETHASONE (8 mg, oral administration) – et kortikosteroid der reducerer inflammation og hjælper med at håndtere bivirkninger
• DIPHENHYDRAMINE (50 mg, intravenøs administration) – et antihistamin der kan forebygge allergiske reaktioner
• GLUCOSE (250 ml, intravenøs infusion) – til stabilisering af blodsukker under behandlingen

Denne kombination af lægemidler er designet til både at levere den aktive kræftbehandling og samtidig minimere potentielle bivirkninger og øge patientens tolerabilitet over for behandlingen^[1].

Fase 1 studie hos børn med kræft

Et fase 1 studie (2024-518771-66-00) undersøger 1,3-BUTYLENE GLYCOL hos børn med kræft, specifikt hepatoblastom (en type leverkræft hos børn) og rhabdomyosarkom (en type muskelvævskræft)^[2]. Dette studie er særligt vigtigt, da det fokuserer på en sårbar patientgruppe, hvor nye behandlingsmuligheder er meget efterspurgte.

Studiet planlægger at inkludere op til 79 børn og er opdelt i to dele^[2]. Del 1 fokuserer på at finde den rette dosis og evaluere sikkerhed, mens del 2 undersøger behandlingens effekt ved den anbefalede dosis.

De primære effektmål i dette studie omfatter flere vigtige parametre^[2]:

Sikkerhedsmål i Del 1:

• Procentdel af deltagere der oplever dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) – alvorlige bivirkninger der begrænser hvor meget medicin der sikkert kan gives
• Procentdel af deltagere der oplever bivirkninger generelt
• Procentdel af deltagere der stopper behandlingen på grund af bivirkninger

Farmakokinetiske mål i Del 1:

• AUC (Area Under the Curve) – et mål for hvor meget af lægemidlet der er i blodet over tid for forskellige komponenter af behandlingen
• Cmax (Maximum Concentration) – den højeste koncentration af lægemidlet i blodet
• Ctrough (Concentration immediately before next dose) – koncentrationen af lægemidlet lige før næste dosis gives

Disse farmakokinetiske målinger hjælper forskerne med at forstå, hvordan børnekroppen optager, fordeler og udskiller lægemidlet, hvilket er afgørende for at finde den optimale dosis^[2].

Effektmål i Del 1 og Del 2:

• Objektiv responsrate (ORR) ifølge RECIST 1.1 kriterier, vurderet af den behandlende læge for hver tumortype

Studiet undersøger også forskellige former af lægemidlet i blodet, herunder det totale anti-HER3 antistof, antistof-konjugeret DXd, og frit DXd, målt ved hjælp af avancerede laboratorieteknikker som liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS)^[2].

Fase 1/2 studie ved solide tumorer og sarkom

Et kombineret fase 1/2 studie (NCT03715933) undersøger 1,3-BUTYLENE GLYCOL hos patienter med avancerede eller metastatiske solide tumorer, med særligt fokus på sarkom^[3]. Dette studie er unikt ved at inkludere både unge (adolescente) og voksne patienter, hvilket udvider den potentielle patientpopulation.

Studiet planlægger at inkludere op til 132 deltagere og undersøger 1,3-BUTYLENE GLYCOL i kombination med forskellige kemoterapiregimer tilpasset specifikke kræfttyper^[3]. De specifikke kræfttyper der undersøges inkluderer:

• Ewing sarkom – en aggressiv knoglekræft der primært rammer børn og unge voksne
• Kolorektal adenokarcinom – tyktarmskræft
• SDH-deficiente solide tumorer – tumorer med en specifik genetisk mutation
• Gastrointestinal stromal tumor (GIST) – en type tumor i mave-tarmkanalen

De primære effektmål i dette studie omfatter både sikkerhed og effekt^[3]:

Sikkerhedsmål:

• Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) inklusiv bestemmelse af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) og alvorlige bivirkninger (SAE)
• Bivirkninger vurderes og klassificeres ved hjælp af NCI CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0), som er et standardiseret system til at beskrive sværhedsgraden af bivirkninger

Effektmål:

• Klinisk respons inklusiv objektiv responsrate (ORR) og varighed af respons (DOR) per RECIST v1.1 hos patienter med kolorektal adenokarcinom og Ewing sarkom

Studiets formål er tredelt^[3]:

1. At vurdere sikkerhed og tolerabilitet af 1,3-BUTYLENE GLYCOL givet intravenøst i kombination med forskellige kemoterapier hos voksne og/eller unge med avanceret/metastatisk Ewing sarkom, kolorektal adenokarcinom, SDH-deficiente solide tumorer eller GIST
2. At vurdere antitumor-effekten af 1,3-BUTYLENE GLYCOL givet intravenøst i kombination med irinotecan og temozolomid (TMZ) hos patienter med Ewing sarkom målt ved ORR og DOR
3. At vurdere antitumor-effekten af 1,3-BUTYLENE GLYCOL givet intravenøst i kombination med fluorouracil (FU), leucovorin og irinotecan (FOLFIRI) hos patienter med kolorektal adenokarcinom målt ved ORR og DOR

Kombinationsbehandlinger i kliniske forsøg

På tværs af de kliniske forsøg gives 1,3-BUTYLENE GLYCOL som en del af forskellige kombinationsbehandlinger, tilpasset den specifikke kræfttype der behandles^[1][3][4]. Denne tilgang afspejler moderne kræftbehandling, hvor kombinationer af lægemidler ofte er mere effektive end enkeltbehandlinger.

I studiet ved solide tumorer og sarkom (NCT03715933) inkluderer kombinationsbehandlingerne flere etablerede kemoterapimidler^[3]:

Kemoterapimidler:

• Campto (Irinotecan) – et kemoterapimiddel der gives som intravenøs infusion, anvendes ved forskellige kræfttyper
• Temodal (Temozolomid) – en oral kemoterapimedicin i forskellige styrker (5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg kapsler)
• OZEKIBART – givet intravenøst som det primære undersøgelsesstof

Understøttende medicin:

• DEXAMETHASONE – givet både oralt og intravenøst for at reducere inflammation og håndtere bivirkninger

I det pædiatriske fase 1 studie (2024-518771-66-00) inkluderer behandlingsregimen også dexamethason samt andre ikke nærmere specificerede lægemidler, der gives via forskellige administrationsveje^[2].

Et separat studie ved Hodgkin lymfom (NCT03517137) undersøger en anden tilgang, hvor behandlingen tilpasses baseret på meget tidlige FDG-PET scanninger^[4]. Dette studie inkluderer følgende lægemidler:

• ADCETRIS (Brentuximab vedotin) – 550 mg som infusion
• DACARBAZINE – 525 mg som infusion
• DOXORUBICIN – 550 mg som infusion
• DEXAMETHASONE – 40 mg oralt
• VINBLASTINE – 7,4 mg som infusion
• CYCLOPHOSPHAMIDE – 262,5 mg som infusion
• ETOPOSIDE – 315 mg som infusion

Primære effektmål i forsøgene

De kliniske forsøg med 1,3-BUTYLENE GLYCOL anvender forskellige primære effektmål afhængigt af studiets fase og formål. Disse effektmål er nøje udvalgt for at give den mest relevante information om behandlingens værdi.

Progressionsfri overlevelse (PFS) er det primære effektmål i fase 2 studiet ved kondrosarkom (NCT04950075)^[1]. PFS måles ved hjælp af RECIST v1.1 kriterier og vurderes af et centralt, uafhængigt radiologisk panel i realtid hos den såkaldte ITT population (Intention To Treat population – alle patienter der blev tildelt behandling, uanset om de gennemførte den). Dette sikrer en objektiv vurdering af behandlingens effekt.

Studiet sammenligner specifikt 1,3-BUTYLENE GLYCOL med placebo for at måle den antikræft-effekt, som behandlingen giver^[1]. Denne placebo-kontrollerede design er guldstandarden for at afgøre, om en ny behandling virkelig virker.

Objektiv responsrate (ORR) er et centralt effektmål i flere af studierne^[2][3]. ORR måler procentdelen af patienter, hvis tumorer skrumper eller forsvinder helt som følge af behandlingen. Dette mål vurderes ifølge RECIST 1.1 kriterier af den behandlende læge og opdeles efter tumortype for at give mere specifik information om behandlingens effekt ved forskellige kræftformer.

I fase 1/2 studiet ved solide tumorer (NCT03715933) inkluderer de primære effektmål også varighed af respons (DOR), som måler hvor længe tumoren forbliver skrumpet eller forsvundet efter behandling^[3]. Dette giver vigtig information om, hvor længe behandlingen fortsætter med at virke.

For Hodgkin lymfom studiet (NCT03517137) er det primære effektmål modificeret progressionsfri overlevelsesrate efter 2 år (2yr-mPFS)^[4]. Dette måler procentdelen af patienter der lever uden sygdomsprogression to år efter behandlingsstart. Følgende betragtes som hændelser for dette effektmål:

• Progression eller tilbagefald af sygdommen
• Start af ny behandling for Hodgkin lymfom når patienten ikke er i komplet remission efter afsluttet protokolbehandling
• Død af enhver årsag

Sikkerhed og tolerabilitet

Evaluering af sikkerhed og tolerabilitet er et centralt fokus i de kliniske forsøg med 1,3-BUTYLENE GLYCOL, især i de tidlige fase 1 studier^[2][3]. Disse sikkerhedsvurderinger er afgørende for at beskytte patienterne og for at bestemme, om behandlingen kan fortsætte til større studier.

I det pædiatriske fase 1 studie (2024-518771-66-00) måles flere specifikke sikkerhedsparametre^[2]:

• Procentdel af deltagere der oplever dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) – dette er alvorlige bivirkninger der opstår ved en bestemt dosis og som begrænser hvor meget medicin der sikkert kan gives
• Procentdel af deltagere der oplever en bivirkning (AE – Adverse Event) generelt
• Procentdel af deltagere der stopper studiebehandlingen på grund af en bivirkning

Disse målinger hjælper forskerne med at etablere en foreløbig anbefalet fase 2 dosis (RP2D), som er den dosis der forventes at give den bedste balance mellem effekt og bivirkninger^[2].

I fase 1/2 studiet ved solide tumorer (NCT03715933) vurderes sikkerhed gennem systematisk registrering af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs – Treatment-Emergent Adverse Events), herunder både dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) og alvorlige bivirkninger (SAE – Serious Adverse Events)^[3]. Alvorlige bivirkninger er defineret som bivirkninger der:

• Er livstruende
• Kræver hospitalsindlæggelse eller forlænger eksisterende indlæggelse
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse
• Er medfødte anomalier eller fødselsdefekter
• Resulterer i død

Bivirkninger klassificeres og deres sværhedsgrad tildeles ved hjælp af NCI CTCAE v5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0)^[3]. Dette standardiserede system bruger en skala fra grad 1 (mild) til grad 5 (død) til at beskrive sværhedsgraden af bivirkninger, hvilket gør det muligt at sammenligne sikkerhedsdata på tværs af forskellige studier.

Studierne inkluderer også understøttende medicin for at minimere bivirkninger og øge patienternes tolerabilitet. For eksempel gives dexamethason i flere af studierne for at reducere inflammation og forebygge allergiske reaktioner^[1][3][4]. Diphenhydramin, et antihistamin, gives også i nogle studier for at forebygge allergiske reaktioner^[1].

Formålet med Hodgkin lymfom studiet (NCT03517137) er specifikt at vurdere, om behandlingstilpasning baseret på meget tidlige FDG-PET/CT scanninger kan resultere i forbedret effekt samtidig med at behandlingstoksicitet minimeres^[4]. Dette afspejler en vigtig tendens i moderne kræftbehandling: at personliggøre behandlingen for at maksimere fordele og minimere risici for den enkelte patient.