Indholdsfortegnelse

• Oversigt over daraxonrasib-forsøgene
• Fase 1-forsøg ved ikke-småcellet lungekræft
• Fase 2-forsøg ved RAS G12D-muteret lungekræft
• Fase 3-forsøg ved RAS-muteret lungekræft
• Fase 3-forsøg ved metastatisk pancreascancer
• Kombinationsbehandlinger i forsøgene
• Primære og sekundære endepunkter

Oversigt over daraxonrasib-forsøgene

Daraxonrasib (RMC-6236) er et eksperimentelt lægemiddel, der i øjeblikket undersøges i en række kliniske forsøg til behandling af forskellige kræftformer med RAS-mutationer. RAS-mutationer er genetiske forandringer, der findes i mange kræfttyper og får celler til at vokse ukontrolleret^{[1][2][1][1][3]}.

De kliniske forsøg med daraxonrasib fokuserer primært på to kræfttyper:

• Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med forskellige typer af RAS-mutationer, herunder G12C, G12D og andre G12X-mutationer^[1][1][1][3]
• Metastatisk pancreascancer (PDAC – pancreatic ductal adenocarcinoma) hos patienter, der tidligere har modtaget behandling^[2]

Forsøgsprogrammet omfatter flere faser af klinisk udvikling, fra tidlige fase 1-studier til store fase 3-studier. I alt forventes over 1.700 patienter at deltage i disse forsøg^{[1][2][1][1][3]}.

Fase 1-forsøg ved ikke-småcellet lungekræft

Der gennemføres to separate fase 1-forsøg med daraxonrasib ved ikke-småcellet lungekræft, som er de tidligste studier af stoffet hos mennesker. Disse forsøg har til formål at undersøge sikkerhed, tolerabilitet og finde den rigtige dosis til videre studier.

Subprotokol A: RAS G12C-muteret NSCLC

Det første fase 1-forsøg (NCT06162221, Subprotokol A) undersøger kombinationen af RMC-6291 sammen med pembrolizumab, med eller uden daraxonrasib (RMC-6236), og med eller uden kemoterapi hos patienter med fremskreden RAS G12C-muteret kræft^[1]. Dette forsøg forventer at inkludere 267 deltagere^[1].

De primære formål med dette forsøg er:

• At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af RMC-6291 i kombination med pembrolizumab, med eller uden daraxonrasib, med eller uden kemoterapi hos patienter med fremskreden RAS G12C-muteret kræft^[1]
• At definere den anbefalede fase 2-dosis og -plan (RP2DS) for RMC-6291 i kombination med pembrolizumab, med eller uden daraxonrasib, med eller uden kemoterapi hos patienter med fremskreden RAS G12C-muteret NSCLC^[1]

Subprotokol B: Bredere RAS-mutationer

Det andet fase 1-forsøg (NCT06162221, Subprotokol B) undersøger daraxonrasib (RMC-6236) i kombination med pembrolizumab, med eller uden kemoterapi, hos patienter med fremskreden RAS-muteret NSCLC^[1]. Dette forsøg er større og forventer at inkludere 356 deltagere^[1].

Det primære formål er at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af daraxonrasib i kombination med pembrolizumab, med eller uden kemoterapi, hos patienter med fremskreden RAS-muteret NSCLC^[1]. Dette forsøg omfatter en bredere gruppe af RAS-mutationer end Subprotokol A.

Fase 2-forsøg ved RAS G12D-muteret lungekræft

Et fase 2-forsøg (NCT06162221) undersøger kombinationen af zoldonrasib (RMC-9805) med eller uden daraxonrasib og andre kræftlægemidler hos patienter med RAS G12D-muteret ikke-småcellet lungekræft^[1]. Dette forsøg forventer at inkludere 216 deltagere^[1].

Formålene med dette forsøg er:

• At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af RMC-9805 med eller uden daraxonrasib (RMC-6236) i kombination med pembrolizumab, med eller uden kemoterapi, hos patienter med fremskreden RAS G12D-muteret kræft^[1]
• At bestemme den anbefalede fase 2-dosis og -plan (RP2DS) af RMC-9805 med eller uden daraxonrasib i kombination med pembrolizumab, med eller uden kemoterapi, hos patienter med fremskreden RAS G12D-muteret NSCLC^[1]

RAS G12D-mutationen er en specifik type RAS-mutation, der adskiller sig fra G12C-mutationen, og som kræver forskellige behandlingsstrategier^[1].

Fase 3-forsøg ved RAS-muteret lungekræft

Det største forsøg med daraxonrasib ved lungekræft er et fase 3-studie (NCT06881784), der sammenligner daraxonrasib med standardbehandlingen docetaxel hos patienter med RAS-muteret NSCLC^[3]. Dette forsøg forventer at inkludere 420 deltagere^[3].

Det primære formål er at sammenligne behandlingseffekten af daraxonrasib versus docetaxel i populationen med RAS (G12X-C) mutationer^[3]. Docetaxel er et kemoterapeutisk middel, der ofte bruges som standardbehandling ved fremskreden lungekræft.

Dette fase 3-forsøg er afgørende, fordi det vil give det stærkeste bevis for, om daraxonrasib kan blive en ny standardbehandling for patienter med RAS-muteret lungekræft. Resultaterne vil direkte sammenligne daraxonrasib med en etableret behandling^[3].

Fase 3-forsøg ved metastatisk pancreascancer

Det største af alle daraxonrasib-forsøgene er et fase 3-studie (2024-516063-89-00) ved metastatisk pancreascancer (PDAC)^[2]. Dette forsøg forventer at inkludere 460 deltagere, hvilket gør det til det største enkeltforsøg i programmet^[2].

Forsøget retter sig mod patienter med metastatisk pancreascancer, der tidligere har modtaget behandling^[2]. Metastatisk betyder, at kræften har spredt sig til andre dele af kroppen, og tidligere behandlet betyder, at patienterne allerede har prøvet andre behandlinger.

Formål og målinger

I RAS G12-populationen er formålene at sammenligne effekten af behandling med daraxonrasib (RMC-6236) versus forsøgerens valg af standardbehandling på:

• Progressionsfri overlevelse (PFS) – defineret som tiden fra randomisering til sygdomsprogression eller død af enhver årsag, alt efter hvad der indtræffer først^[2]
• Samlet overlevelse (OS) – defineret som tiden fra randomisering til død af enhver årsag^[2]

Progression vurderes ifølge RECIST v1.1-kriterierne og bedømmes af uafhængig blindet central gennemgang (BICR)^[2]. Dette sikrer objektiv og ensartet vurdering af, om kræften vokser under behandlingen.

Kombinationsbehandlinger i pancreascancerforsøget

Forsøget undersøger daraxonrasib i kombination med flere forskellige standardbehandlinger til pancreascancer, herunder:

• Paclitaxel albumin-bound (nab-paclitaxel) – et kemoterapeutisk middel^[2]
• Oxaliplatin – et platinbaseret kemoterapeutisk middel^[2]
• Gemcitabin – et almindeligt anvendt kemoterapeutisk middel ved pancreascancer^[2]
• Folinsyre (folinic acid) – bruges ofte sammen med andre kemoterapeutiske midler^[2]
• Fluorouracil (5-FU) – et kemoterapeutisk middel^[2]
• Irinotecan – et kemoterapeutisk middel, der hæmmer cellevækst^[2]

Alle disse lægemidler gives som intravenøs infusion (direkte i blodårerne), mens daraxonrasib gives oralt (som tabletter eller kapsler)^[2].

Kombinationsbehandlinger i forsøgene

Et gennemgående tema i daraxonrasib-forsøgene er brugen af kombinationsbehandlinger, hvor daraxonrasib gives sammen med andre kræftlægemidler. Dette afspejler moderne kræftbehandling, hvor kombinationer af forskellige lægemidler ofte giver bedre resultater end enkeltbehandlinger.

Pembrolizumab-kombinationer

I flere af lungekræftforsøgene kombineres daraxonrasib med pembrolizumab, et immunterapi-lægemiddel^[1][1][1]. Pembrolizumab virker ved at hjælpe kroppens eget immunforsvar med at genkende og bekæmpe kræftceller.

Kombinationen undersøges både med og uden kemoterapi, hvilket giver forskerne mulighed for at vurdere forskellige behandlingsstrategier^[1][1][1]:

• Daraxonrasib + pembrolizumab alene
• Daraxonrasib + pembrolizumab + kemoterapi

Kombinationer med andre eksperimentelle lægemidler

Nogle forsøg undersøger også kombinationer af daraxonrasib med andre eksperimentelle lægemidler:

• RMC-6291 (et andet eksperimentelt lægemiddel) kombineret med daraxonrasib og pembrolizumab ved RAS G12C-muteret kræft^[1]
• Zoldonrasib (RMC-9805) kombineret med daraxonrasib og pembrolizumab ved RAS G12D-muteret kræft^[1]

Disse kombinationer af flere eksperimentelle lægemidler tester, om det at ramme kræften fra flere vinkler samtidig kan give bedre resultater^[1][1].

Primære og sekundære endepunkter

De kliniske forsøg med daraxonrasib måler forskellige endepunkter for at vurdere, om behandlingen virker og er sikker. Endepunkterne varierer afhængigt af forsøgets fase.

Sikkerhed og tolerabilitet

I de tidlige fase 1- og fase 2-forsøg er de primære endepunkter fokuseret på sikkerhed:

• Sikkerhed og tolerabilitet – hvor godt patienterne tåler behandlingen, og hvilke bivirkninger der opstår^[1][1][1]
• Anbefalet fase 2-dosis og -plan (RP2DS) – den optimale dosis og behandlingsplan til brug i senere forsøg^[1][1]

Disse målinger er afgørende for at sikre, at daraxonrasib kan gives sikkert til patienter, og for at finde den rigtige balance mellem effekt og bivirkninger^[1][1][1].

Effektivitetsmålinger

I de større fase 3-forsøg er de primære endepunkter fokuseret på, om behandlingen virker:

• Progressionsfri overlevelse (PFS) – hvor længe patienter lever uden at kræften vokser^[2]
• Samlet overlevelse (OS) – hvor længe patienter lever samlet set^[2]
• Sammenligning med standardbehandling – om daraxonrasib er bedre end eksisterende behandlinger^[2][3]

Progressionsfri overlevelse måles fra det tidspunkt, hvor patienten begynder behandlingen, til kræften vokser eller patienten dør, alt efter hvad der sker først^[2]. Dette giver et mål for, hvor godt behandlingen kan holde sygdommen under kontrol.

Samlet overlevelse er den mest afgørende måling, da den viser den samlede effekt af behandlingen på patientens liv^[2]. Den måles fra behandlingens start til patienten dør af enhver årsag.

Objektiv vurdering

For at sikre pålidelige resultater bruges standardiserede metoder til at vurdere, om kræften reagerer på behandlingen. I pancreascancerforsøget anvendes RECIST v1.1-kriterierne, som er internationale standarder for måling af tumorstørrelse^[2].

Derudover bruges uafhængig blindet central gennemgang (BICR), hvor eksperter, der ikke kender til, hvilken behandling patienten får, vurderer scanningsbilleder^[2]. Dette sikrer objektive og pålidelige målinger uden bias.