Rosai-Dorfman syndrom er en sjælden lidelse, hvor kroppen producerer for mange af en bestemt type hvide blodlegemer, hvilket fører til hævede lymfeknuder og undertiden påvirkning af andre organer i hele kroppen.

Forståelse af Rosai-Dorfman Syndrom

Rosai-Dorfman syndrom, også kendt som Rosai-Dorfman sygdom eller RDD, er en sjælden tilstand, der involverer unormal ophobning af histiocytter, som er en type hvide blodlegemer, der normalt hjælper dit immunsystem med at bekæmpe infektioner. Når disse celler formerer sig overdrevet, kan de ophobes i forskellige dele af kroppen, mest almindeligt i lymfeknuder, men også i andre væv og organer. Tilstanden blev først identificeret i 1969 af to patologer, Juan Rosai og Ronald Dorfman, som undersøgte flere børn med massiv forstørrelse af deres lymfeknuder sammen med andre symptomer.^[1][2]

I de senere år har forskere gjort vigtige opdagelser om denne tilstand. Forskere har identificeret kræftfremkaldende genetiske forandringer, kaldet mutationer, i MAP kinase-signalvejen i omkring 50% af tilfældene med RDD. På grund af disse fund anerkendte Verdenssundhedsorganisationen RDD som en type blodkræft i 2022. På trods af denne klassificering er RDD dog normalt ikke livstruende, og mange patienter har slet ikke behov for behandling.^[2]

Tilstanden kaldes også sinus histiocytose med massiv lymfadenopati, et navn der beskriver dens mest almindelige karakteristika: betydelig hævelse af lymfeknuder forårsaget af histiocytophobning i rummene inden i dem. Den hører til en bredere gruppe af lidelser kaldet non-Langerhans celle histiocytoser, som er tilstande, der involverer unormal ophobning af histiocytter, der ikke er af Langerhans celletype.^[1]

Epidemiologi: Hvem Får Rosai-Dorfman Syndrom

Rosai-Dorfman syndrom er ekstremt sjældent på verdensplan. Omkring 1 ud af hver 200.000 mennesker udvikler RDD, hvilket betyder, at der i USA diagnosticeres cirka 100 nye tilfælde hvert år. Tilstanden forekommer over hele kloden og påvirker mennesker fra alle baggrunde, selvom visse mønstre er blevet observeret i forskellige befolkningsgrupper.^[1]

Sygdommen påvirker hovedsageligt børn, teenagere og unge voksne, hvor de fleste diagnoser stilles omkring 20-årsalderen. Der er dog registreret tilfælde hos mennesker fra meget små børn til personer i 70’erne. I et studie af 64 patienter set på et større medicinsk center var medianalderen ved diagnose 50 år, med aldre fra 2 til 79 år, hvilket viser, at tilstanden virkelig kan påvirke mennesker på ethvert stadium af livet.^[3]

Interessante demografiske mønstre opstår, når man ser på de forskellige typer af RDD. Når sygdommen påvirker lymfeknuderne (kaldet nodal RDD), forekommer den hyppigst hos mennesker af afrikansk afstamning, som er mænd. I modsætning hertil, når sygdommen påvirker huden (kaldet kutan RDD), diagnosticeres den typisk hos mennesker af asiatisk afstamning, som er kvinder. Kutan RDD påvirker mest mennesker i 20’erne, 30’erne og 40’erne.^[1]

På trods af disse mønstre er den præcise forekomst af RDD-tilfælde over hele verden ikke fuldt kendt. Tilstanden ser ud til at påvirke lige mange mænd og kvinder samlet set, når alle former for sygdommen betragtes sammen. Den kan påvirke både børn og voksne, og fordi denne sygdom er så sjælden, er der ikke blevet udført store studier for at fastslå præcise statistikker på befolkningsniveau.^[2]

Årsager til Rosai-Dorfman Syndrom

Den nøjagtige årsag til Rosai-Dorfman syndrom forbliver ukendt, hvilket er et af de frustrerende aspekter ved denne sjældne tilstand. Forskere har gennem årene overvejet mange muligheder, herunder virusinfektioner, bakterielle infektioner, miljøfaktorer og genetiske årsager, men ingen enkelt klar udløser er blevet identificeret, der forklarer, hvorfor nogle mennesker udvikler denne overproduktion af histiocytter.^[2]

Flere infektiøse agenser er blevet undersøgt som mulige årsager. Forskere har undersøgt, om vira som Epstein-Barr virus, parvovirus B19 og humant herpesvirus 6 måske kunne udløse tilstanden. Bakterier som Klebsiella og endda infektioner som tuberkulose er også blevet overvejet. Ingen af disse infektiøse agenser er dog blevet definitivt bevist at forårsage RDD, og mange patienter med tilstanden viser ingen tegn på disse infektioner.^[5]

Den mest betydningsfulde nylige opdagelse om, hvad der forårsager RDD, involverer genetiske forandringer på celleniveau. I det sidste årti har forskere identificeret, at kræftfremkaldende genetiske mutationer i MAP kinase-signalvejen er til stede i cirka 50% af tilfældene med RDD. Denne signalvej er vigtig for at kontrollere cellevækst og deling. Når der opstår mutationer i denne signalvej, kan cellerne begynde at formere sig overdrevet. Lignende mutationer er også blevet fundet i relaterede tilstande som Erdheim-Chester sygdom og Langerhans celle histiocytose, hvilket tyder på, at disse lidelser deler nogle underliggende biologiske mekanismer.^[2]

Nogle forskere har foreslået, at betændelse måske spiller en rolle i udviklingen af RDD. En teori antyder, at monocytter (en anden type hvide blodlegemer), der rekrutteres til områder med betændelse, kunne producere makrofag koloni-stimulerende faktor, som så fører til en kompleks kæde af signaler, der resulterer i den unormale histiocytophobning, der er karakteristisk for sygdommen.^[5]

Risikofaktorer

Fordi årsagen til Rosai-Dorfman syndrom forbliver stort set ukendt, er det udfordrende at identificere specifikke risikofaktorer, der øger en persons chance for at udvikle tilstanden. I modsætning til mange andre sygdomme, hvor klare risikofaktorer som rygning, kost eller livsstilsvaner kan identificeres, ser RDD ikke ud til at have indlysende forebyggelige risikofaktorer.

Det aldersrelaterede mønster tyder på, at det at være barn, teenager eller ung voksen måske repræsenterer en periode med øget modtagelighed, selvom tilfælde bestemt også forekommer hos ældre voksne. De demografiske forskelle, der observeres i forskellige former for sygdommen – med nodal sygdom mere almindelig hos mænd af afrikansk afstamning og kutan sygdom mere almindelig hos kvinder af asiatisk afstamning – tyder på, at genetik og etnicitet måske spiller en vis rolle, selvom de nøjagtige mekanismer forbliver uklare.^[1]

Der er ingen beviser for, at adfærd, vaner eller miljømæssige eksponeringer, som mennesker kan kontrollere, øger risikoen for at udvikle RDD. Tilstanden er ikke smitsom og kan ikke spredes fra person til person, selv om forskere har undersøgt, om infektiøse agenser måske kunne udløse den. Ligeledes er der ingen beviser for, at livsstilsfaktorer som kost, motion, erhverv eller geografisk placering meningsfuldt påvirker risikoen for at udvikle denne sjældne lidelse.^[2]

Symptomer og Hvordan de Påvirker Patienter

Symptomerne på Rosai-Dorfman syndrom varierer vidt afhængigt af, hvor de overskydende histiocytter ophobes i kroppen. Nogle mennesker oplever milde symptomer eller endda ingen symptomer overhovedet, mens andre kan have mere alvorlige manifestationer, hvis histiocytterne forhindrer et organ i at fungere korrekt. Sygdommen kan præsentere sig i to hovedformer: klassisk (nodal) sygdom, der påvirker lymfeknuder, og ekstranodal sygdom, der påvirker væv og organer uden for lymfeknuderne.^[1]

Ved klassisk nodal Rosai-Dorfman sygdom er det mest almindelige symptom smertløse, hævede klumper på begge sider af halsen. Disse repræsenterer forstørrede lymfeknuder fyldt med overskydende histiocytter. Hævelsen kan være ret dramatisk, hvilket er grunden til, at tilstanden oprindeligt blev kaldt “sinus histiocytose med massiv lymfadenopati” – lymfeknuderne kan blive meget store. Mens halslymfeknuder er mest almindeligt påvirket (forekommer i omkring 87% af tilfældene i et stort register), kan lymfeknuder i andre dele af kroppen også hæve, herunder dem i armhulerne, lysken og midten af brystet.^[1][5]

Mange patienter med nodal sygdom bemærker kun hævelsen og føler sig ellers godt tilpas. Nogle mennesker oplever dog også yderligere symptomer, der tyder på, at kroppen reagerer på den unormale cellophobning. Disse kan omfatte feber, som kan komme og gå uden en indlysende årsag; bleg hud som følge af anæmi (en tilstand, hvor der ikke er nok røde blodlegemer til at transportere ilt); træthed, der gør det svært at fuldføre normale daglige aktiviteter; natlig svedtendens, der gennemvæder sengetøjet; løbende næse; og uforklarligt vægttab.^[1]

Omkring 40% af mennesker med RDD har overskydende histiocytter på steder uden for lymfeknuder, en tilstand kaldet ekstranodal sygdom. Huden er det mest almindelige ekstranodale sted, der påvirkes, hvilket forekommer hos cirka 52% af patienterne samlet set. Når huden er involveret, udvikler patienter typisk knuder eller klumper under huden, som lejlighedsvis kan klø og være smertefulde. Disse hudmanifestationer kan forekomme på forskellige dele af kroppen.^[2][3]

Andre organer og væv, der kan påvirkes af ekstranodal RDD, omfatter næsehulerne og bihulerne, hvor histiocytophobning kan forårsage åndedrætsbesvær eller kroniske bihulesymptomer; øjnene og øjenlågene, hvilket potentielt påvirker synet eller forårsager hævelse omkring øjnene; knogler, som kan føre til smerte eller strukturelle problemer; spytkirtlerne, hvilket påvirker spytproduktionen; og centralnervesystemet (hjerne og rygmarv), hvilket er særligt bekymrende, da det kan påvirke neurologisk funktion.^[1][4]

I sjældnere tilfælde kan RDD påvirke indre organer som nyrerne, lungerne, leveren, hjertet, brystet og fordøjelseskanalen. Når disse organer er involveret, relaterer symptomerne sig til det specifikke organ, der er påvirket. For eksempel kan lungeinvolvering forårsage åndenød eller hoste, mens nyreinvolvering kunne påvirke, hvor godt nyrerne filtrerer affald fra blodet.^[4]

I et studie af 64 patienter var den mest almindelige præsentation subkutane masser (der viste sig hos 40% af patienterne), og blandt alle patienter havde kun 8% klassisk nodal-only sygdom, mens 92% havde ekstranodal sygdom. Af dem med ekstranodal sygdom havde 67% sygdom kun uden for lymfeknuderne, mens andre havde både nodal og ekstranodal involvering. Dette viser, at sygdommen opfører sig meget forskelligt hos forskellige mennesker.^[3]

Forebyggelse

I betragtning af at årsagen til Rosai-Dorfman syndrom forbliver ukendt, og ingen klare risikofaktorer er blevet identificeret, er der i øjeblikket ingen kendte måder at forhindre tilstanden i at udvikle sig. I modsætning til nogle sygdomme, hvor livsstilsændringer, vaccinationer eller undgåelse af visse eksponeringer kan reducere risikoen, ser RDD ud til at opstå spontant uden identificerbare udløsere, som mennesker kan undgå.

Fordi cirka halvdelen af RDD-tilfældene involverer genetiske mutationer i MAP kinase-signalvejen, der opstår i løbet af en persons levetid snarere end at være arvelige, kan disse ikke forebygges gennem screening af familiemedlemmer eller genetisk rådgivning i traditionel forstand. Mutationerne er erhvervede snarere end arvelige, så de overføres ikke gennem familier i forudsigelige mønstre.^[2]

Der er ingen screeningstest anbefalet til tidlig opdagelse af Rosai-Dorfman syndrom i den generelle befolkning på grund af, hvor sjælden tilstanden er. Ligeledes er der ingen kosttilskud, kostændringer eller livsstilsændringer, der har vist sig at forhindre dens udvikling eller reducere risikoen for, at nogen får sygdommen.

For mennesker, der er blevet diagnosticeret med RDD, involverer forebyggelse af komplikationer eller tilbagefald at arbejde tæt sammen med sundhedsudbydere for at overvåge sygdommen og bestemme, om og hvornår behandling er nødvendig. Fordi RDD normalt ikke er livstruende, og mange patienter ikke har behov for behandling, kan omhyggelig observation være den mest passende tilgang for nogle individer.^[2]

Patofysiologi: Hvad Sker der i Kroppen

Rosai-Dorfman syndrom involverer grundlæggende ændringer i, hvordan immunsystemet fungerer på celleniveau. Tilstanden centrerer sig om den unormale opførsel af histiocytter, specialiserede hvide blodlegemer, der normalt spiller en vigtig beskyttende rolle i kroppens forsvar mod bakterier og infektioner. At forstå, hvad der går galt, kræver, at man ser på både cellerne selv og hvad de gør, når de ophobes i overskud.^[1]

Hos raske individer cirkulerer histiocytter gennem kroppen og lymfesystemet og holder øje med tegn på infektion eller sygdom. De kan opsuge og ødelægge bakterier, virus og andre fremmede materialer – en proces, der hjælper med at holde dig sund. I Rosai-Dorfman syndrom udløser noget imidlertid disse celler til at formere sig overdrevet og ophobes i lymfeknuder eller andre væv, hvilket fører til den fysiske hævelse og symptomer, patienter oplever.

Et af de karakteristiske træk ved RDD på mikroskopisk niveau er et fænomen kaldet emperipolese. Dette usædvanlige udtryk beskriver, hvad der sker, når intakte, levedygtige celler – især lymfocytter (en anden type hvide blodlegemer), plasmaceller og neutrofile granulocytter – bliver fanget inde i cytoplasmaet (den indre væske) i de unormale histiocytter. Når patologer undersøger vævsprøver under et mikroskop, kan de se disse celler leve inden i histiocytterne, næsten som om histiocytterne havde slugt dem hele, men holdt dem i live. Dette er anderledes end den normale proces, hvor immunceller ødelægger det, de opsluger. Emperipolese er et af de kendetegnende træk, der hjælper læger med at bekræfte en diagnose af RDD.^[5]

Histiocytterne i RDD har specifikke karakteristika, der kan identificeres gennem specielle farvningsteknikker kaldet immunhistokemi. Når vævsprøver behandles med forskellige farvestoffer, lyser de unormale histiocytter op som positive for visse markører, herunder S100, CD68 og CD163, men de er negative for CD1a. Dette farvningsmønster hjælper læger med at skelne RDD fra andre lignende tilstande, der også involverer histiocytophobning, men har forskellige farvningsmønstre.^[1][5]

På det genetiske niveau har forskere opdaget, at omkring 50% af RDD-tilfældene involverer mutationer i MAP kinase-signalvejen, også kaldet MAP-ERK-signalvejen. Denne signalvej er en kæde af proteiner inde i celler, der kommunikerer signaler fra celleoverfladen til kernen og kontrollerer vigtige processer som celledeling, differentiering og overlevelse. Når mutationer opstår i gener som MAP2K1 eller andre i denne signalvej, kan de få celler til at modtage konstante “voks og del dig”-signaler, selv når de ikke burde, hvilket fører til den overdrevne spredning af histiocytter, der ses i RDD.^[2][3]

Når histiocytter ophobes i lymfeknuder, udvider de rummene inden i knuderne, kaldet sinus, hvilket fører til den massive hævelse, der giver tilstanden et af dens navne. Denne fysiske udvidelse kan påvirke, hvordan lymfeknuden fungerer med at filtrere lymfevæske og montere immunresponser. På ekstranodale steder kan ophobningen af histiocytter direkte interferere med organfunktionen afhængigt af, hvor de samles, og hvor meget plads de optager. For eksempel kan histiocytter i knogler påvirke knoglestrukturen, mens dem i hjernen kan komprimere nervevæv.^[1]

Noget forskning tyder på, at inflammatoriske signalmolekyler kaldet cytokiner, især interleukin-6 (IL-6), måske spiller en rolle i RDD. Studier har fundet, at nogle patienter med aktiv RDD har forhøjede niveauer af IL-6, og disse niveauer normaliseres efter vellykket behandling. IL-6 er et signalmolekyle, der kan fremme betændelse og stimulere immuncelleproduktion og aktivitet. Dette har fået nogle forskere til at udforske behandlinger, der målretter IL-6-signalering.^[11]

Sygdommen kan opføre sig meget forskelligt hos forskellige mennesker på grund af variationer i, hvor histiocytterne ophobes, hvor mange celler der er involveret, og muligvis om genetiske mutationer er til stede. Nogle patienter oplever spontan remission, hvor de overskydende histiocytter gradvist forsvinder af sig selv uden behandling, hvilket tyder på, at kroppen nogle gange kan korrigere den unormale cellevækst naturligt. Andre har progressiv sygdom, der kræver indgreb. At forstå disse variationer forbliver et aktivt forskningsområde.^[2]