Metakromatisk leukodystrofi (MLD) er en sjælden genetisk sygdom, der påvirker nervesystemet. Der er i øjeblikket 5 kliniske forsøg i gang, der undersøger innovative behandlinger, herunder genterapi og enzymbehandling, til patienter med forskellige former for MLD.

Igangværende kliniske forsøg for metakromatisk leukodystrofi

Metakromatisk leukodystrofi (MLD) er en sjælden arvelig sygdom, der forårsages af mangel på enzymet arylsulfatase A (ARSA). Denne mangel fører til ophobning af giftige stoffer kaldet sulfatider i nervesystemet, hvilket medfører progressiv nedbrydning af myelin – den beskyttende belægning omkring nervecellerne. Som sygdommen udvikler sig, kan patienter opleve nedsat motorik, muskelsvaghed, koordinationsproblemer og kognitive ændringer.

Der forskes i øjeblikket i flere lovende behandlingsmetoder gennem kliniske forsøg i Europa. Disse omfatter genterapi med atidarsagene autotemcel (også kaldet Libmeldy eller OTL-200) samt enzymsubstitutionsterapi med cebsulfase alfa. Forsøgene fokuserer på forskellige former af MLD, herunder tidlig debut (late infantile), tidlig juvenil og sen juvenil form.

Kliniske forsøg med genterapi

Undersøgelse af atidarsagene autotemcel til behandling af tidlig debut metakromatisk leukodystrofi

Lokation: Italien

Dette forsøg undersøger genterapi med OTL-200 (Libmeldy) til patienter med tidlig debut MLD. Behandlingen indebærer, at patientens egne stamceller (CD34+ celler) udtages og modificeres med et lentiviralt vektor, der indeholder det humane ARSA-gen. De modificerede celler infunderes derefter tilbage til patienten via en intravenøs injektion.

Forsøget inkluderer patienter, der enten har en ældre søskende, som fik symptomer ved eller før 6 års alderen, eller som er diagnosticeret præsymptomatisk gennem screening. Patienterne klassificeres som late infantile (LI) hvis søskende fik symptomer ved eller før 30 måneders alderen, eller tidlig juvenil (EJ) hvis symptomer startede efter 30 måneder men senest ved 6 år.

Behandlingens mål er at genoprette produktionen af ARSA-enzymet, hvilket kan bremse eller stoppe sygdomsprogression. Patienterne overvåges over tid med neurologiske undersøgelser, MR-scanninger og vurderinger af motorisk funktion, især ved at måle grovmotorisk funktion efter 24 måneder.

Undersøgelse af genterapi med atidarsagene autotemcel til patienter med metakromatisk leukodystrofi

Lokation: Italien

Dette forsøg evaluerer sikkerhed og effektivitet af Libmeldy-genterapi hos præsymptomatiske late infantile patienter samt præsymptomatiske eller tidligt symptomatiske tidlig juvenile patienter. Behandlingen gives som en enkelt intravenøs infusion af genetisk modificerede hæmatopoietiske stamceller.

Inklusionskriterierne omfatter bekræftet MLD-diagnose, og patienten eller forældre/værge skal give informeret samtykke. Efter infusionen gennemgår patienterne først en konditioneringsbehandling for at forberede kroppen, efterfulgt af både kortvarig og langvarig overvågning for at vurdere sikkerhed og effekt.

Effekten måles primært ved forbedringer i motorisk funktion ved hjælp af Gross Motor Function Measure (GMFM), hvor en forbedring på mindst 10% anses for et vigtigt tegn på behandlingssucces. Yderligere vurderinger omfatter nerveledningshastighed, hjernescanninger og intelligenskvotient (IQ) op til 36 måneder efter behandling. Forsøget forventes afsluttet i juni 2025.

Undersøgelse af effekten af atidarsagene autotemcel hos patienter med sen juvenil metakromatisk leukodystrofi

Lokation: Italien

Dette åbne, ikke-randomiserede forsøg undersøger OTL-200 hos patienter med den sen juvenile form af MLD. Patienter skal være under 17 år og have normal kognitiv funktion (IQ ≥85) samt kunne gå selvstændigt eller kun have milde motoriske vanskeligheder.

Deltagerne modtager en enkelt intravenøs infusion af den genetisk modificerede cellebehandling. Efter behandlingen overvåges patienterne i 24 måneder for at vurdere ændringer i enzymaktivitet i cerebrospinalvæsken (CSF) og hjernen samt andre sundhedsmarkører.

Forsøget måler primært ændringer i specifikke sundhedsmarkører sammenlignet med udgangspunktet før behandling. Patienter skal have en genetisk type, der svarer til den sen juvenile variant, og hvis de viser symptomer, skal disse være startet mellem 7 og 16 år. Regelmæssig opfølgning inkluderer vurdering af langsigtede effekter på både kognitive og motoriske funktioner.

Kliniske forsøg med enzymsubstitutionsterapi

Undersøgelse af intratekal cebsulfase alfa til børn med late infantile metakromatisk leukodystrofi

Lokationer: Belgien, Frankrig, Tyskland, Grækenland, Italien, Spanien

Dette forsøg tester cebsulfase alfa (SHP611), som gives direkte i rygmarvsvæsken gennem en intratekal administration ved hjælp af en særlig enhed til langtidsadgang. Behandlingen er designet til børn med late infantile MLD.

Inklusionskriterierne kræver bekræftet MLD-diagnose med lav ARSA-aktivitet i hvide blodlegemer og forhøjede sulfatidniveauer i urinen. Patienter skal have gangbesvær på grund af spastisk ataksi eller svaghed bekræftet inden 30 måneders alderen, og deres alder ved samtykke skal være inden for specifikke intervaller afhængigt af studiegruppe.

Det primære mål er at måle tiden indtil tab af evnen til at gå, defineret som progression til GMFC-MLD kategori 5 eller højere, eller død. Sekundære mål inkluderer opretholdelse af grovmotorisk funktion og ændringer i ekspressive sprogfærdigheder. Forsøget forventes afsluttet i marts 2025.

Undersøgelse af langtidssikkerhed og effekt af cebsulfase alfa til børn med sen metakromatisk leukodystrofi, som modtager intratekal enzymbehandling

Lokationer: Tjekkiet, Danmark, Frankrig, Tyskland, Italien

Dette er et opfølgningsforsøg for patienter, der tidligere har deltaget i det tidligere HGT-MLD-070-forsøg. Deltagerne modtager fortsat behandling med HGT-1110 (cebsulfase alfa) gennem intratekal injektion direkte i rygmarvsvæsken.

For at være berettiget skal patienter have gennemført det foregående forsøg gennem uge 40 uden sikkerhedsmæssige eller medicinske problemer, der vil forhindre fortsat deltagelse. Skriftligt informeret samtykke skal gives af patienten eller deres forældre/værge.

Forsøget overvåger langtidssikkerhed gennem registrering af bivirkninger, laboratorieprøver, måling af vitale tegn og fysiske undersøgelser. Tilstedeværelsen af antistoffer mod behandlingen i både cerebrospinalvæske og blod kontrolleres også. Effekten evalueres ved ændringer i motorisk funktion og adaptiv adfærd samt koncentrationen af HGT-1110 i cerebrospinalvæsken. Forsøget forventes afsluttet i december 2024.

Sammenfatning

De igangværende kliniske forsøg for metakromatisk leukodystrofi repræsenterer betydningsfulde fremskridt inden for behandling af denne sjældne genetiske sygdom. Genterapiforsøgene fokuserer primært på tidlig intervention hos præsymptomatiske eller tidligt symptomatiske patienter, hvilket understreger vigtigheden af tidlig diagnose gennem screeningprogrammer eller familiehistorie.

Enzymsubstitutionsforsøgene med cebsulfase alfa tilbyder en alternativ behandlingsmetode gennem intratekal administration, som tillader direkte levering af det manglende enzym til centralnervesystemet. Dette er særligt relevant for patienter med late infantile form, hvor behandlingen sigter mod at forsinke tab af motorisk funktion.

Geografisk koncentrerer forsøgene sig i Europa, med stærk repræsentation i Italien samt spredning til flere andre europæiske lande som Danmark, Tyskland, Frankrig og Spanien. Dette giver europæiske patienter bedre muligheder for at deltage i disse banebrydende behandlingsforsøg.

Begge behandlingsmetoder kræver omfattende overvågning over længere tid for at vurdere både sikkerhed og langsigtet effekt. De fleste forsøg forventes afsluttet i løbet af 2024-2025, hvilket vil give vigtig viden om fremtidige behandlingsmuligheder for MLD-patienter.