Adrenoleukodystrofi er en sjælden arvelig tilstand, der påvirker nervesystemet og binyrerne og forårsager progressiv skade på den beskyttende beklædning af nerveceller i hjernen. At forstå denne sygdom, dens advarselstegn og tilgængelige behandlinger kan hjælpe familier med at navigere i denne udfordrende diagnose.

Epidemiologi

Adrenoleukodystrofi er en sjælden genetisk sygdom, der berører liv over hele verden, selvom den forbliver ualmindelig nok til, at mange mennesker aldrig har hørt om den. Tilstanden rammer cirka 1 ud af 15.000 til 1 ud af 21.000 individer på verdensplan, uden at nogen bestemt etnisk eller racial gruppe viser markant højere forekomst end andre.^[4][2]

Sygdommen viser et tydelig mønster i, hvordan den påvirker mænd og kvinder, primært på grund af, hvordan den nedarves. Mænd oplever mere alvorlige symptomer end kvinder, der bærer sygdommen. Blandt drenge med genmutationen vil cirka 35 til 40 procent udvikle den cerebrale barndomsform af ALD, som er den mest aggressive type.^[2] Mens kvinder, der bærer mutationen, er meget usandsynlige til at udvikle barndomsformen af hjernesygdommen, kan cirka halvdelen opleve neurologiske symptomer senere i voksenlivet, typisk relateret til rygmarvs- og nerveproblemer snarere end hjerneskaden, som ses hos drenge.^[2]

Den alder, hvor symptomerne viser sig, varierer betydeligt afhængigt af typen af ALD. Den cerebrale barndomsform opstår typisk mellem 4 og 10 års alderen, mens den voksne form, kaldet adrenomyeloneuropati (en tilstand, der påvirker rygmarven og nerverne), normalt begynder mellem 21 og 35 års alderen.^[1][4] Nogle personer kan kun opleve problemer med deres binyrer uden neurologiske symptomer.

Årsager

Adrenoleukodystrofi stammer fra en ændring, eller mutation, i et specifikt gen kaldet ABCD1. Dette gen indeholder instruktionerne til at lave et protein kendt som ALDP, som spiller en afgørende rolle i nedbrydningen af visse typer fedt i kroppen.^[2][4] Når dette gen er defekt, fungerer proteinet, det producerer, ikke korrekt, hvilket fører til en kaskade af problemer i hele kroppen.

ABCD1-genet er placeret på X-kromosomet, et af de to kromosomer, der bestemmer biologisk køn. Kvinder har to X-kromosomer, mens mænd har ét X og ét Y-kromosom. Denne placering forklarer, hvorfor sygdommen påvirker mænd og kvinder forskelligt. Fordi mænd kun har ét X-kromosom, har de ikke en backup, hvis ABCD1-genet på det kromosom er defekt. Kvinder, der har to X-kromosomer, har normalt én fungerende kopi, der delvist kan kompensere for den defekte, hvilket gør deres symptomer typisk mildere eller forsinkede til senere i livet.^[7]

Når ALDP-proteinet ikke fungerer korrekt, kan kroppen ikke nedbryde meget langkædede fedtsyrer (VLCFAer), som er fedtmolekyler med særligt lange kemiske strukturer. Disse fedtsyrer ophobes derefter i forskellige væv i hele kroppen, især i hjernen, nervesystemet og binyrerne.^[1][2] Forskere mener, at denne ophobning forårsager betændelse og skade, selvom de nøjagtige mekanismer stadig bliver undersøgt.

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for at udvikle adrenoleukodystrofi er at have en familiehistorie med tilstanden. Fordi ALD er en X-bundet genetisk lidelse, skaber visse arvelighedsmønstre højere risiko for specifikke familiemedlemmer.

Drenge født af mødre, der bærer ABCD1-mutationen, står over for den højeste risiko. Hver søn af en bærermor har 50 procents chance for at arve tilstanden. Brødre til drenge diagnosticeret med ALD bør testes, da de også kan bære mutationen. Tilsvarende kan mandlige slægtninge på moderens side af familien, herunder onkler og mandlige fætre gennem moderlige tanter, være i risiko.^[7]

Kvinder, der arver mutationen, bliver bærere, og selvom de måske ikke udvikler alvorlige barndomssymptomer, vil cirka halvdelen opleve neurologiske problemer som voksne. Disse involverer typisk rygmarven snarere end hjernen. Døtre af bærermødre har 50 procents chance for selv at blive bærere.^[2]

I modsætning til mange sygdomme, hvor livsstilsfaktorer eller miljøpåvirkninger spiller en rolle, er ALD rent genetisk. Der er ingen kendte adfærdsmønstre, kostvaner eller eksterne faktorer, der øger eller mindsker sandsynligheden for at udvikle tilstanden, hvis nogen har genmutationen. Sygdommen springer ikke generationer over i traditionel forstand, selvom det kan se sådan ud, fordi kvindelige bærere ofte har milde eller ingen symptomer, hvilket gør familiehistorien uklar, indtil et mandligt barn bliver diagnosticeret.

At have et familiemedlem diagnosticeret med ALD bør give anledning til genetisk rådgivning og test af andre slægtninge. Mange stater inkluderer nu ALD i nyfødt screeningsprogrammer, hvilket muliggør tidlig opdagelse, selv når familiehistorien er ukendt.^[2][9]

Symptomer

Symptomerne på adrenoleukodystrofi varierer dramatisk afhængigt af, hvilken form af sygdommen en person udvikler, og hvornår den begynder. Babyer med ALD virker fuldstændig normale ved fødslen og udvikler sig typisk i spædbarnsalderen, hvilket er grunden til, at tidlige symptomer kan være lette at overse eller tilskrive andre årsager.^[3]

I den cerebrale barndomsform begynder drenge typisk at vise symptomer mellem 4 og 10 års alderen. De tidligste tegn er ofte adfærdsændringer, som forældre eller lærere måske bemærker i skolen. Et barn, der tidligere klarede sig godt akademisk, kan pludselig have problemer med at læse, skrive eller forstå, hvad andre siger. Hukommelsesproblemer kan opstå, og barnet kan have svært ved at følge instruktioner eller udføre opgaver, de kunne før.^[2][5]

Adfærdsvanskeligheder er almindelige og bekymrende for familier. Børn kan blive tilbagetrukne og trække sig væk fra venner og aktiviteter, de engang nød. Andre kan udvikle aggressiv adfærd eller vise usædvanlig hyperaktivitet. Dårlige skolepræstationer fører ofte til den første medicinske evaluering, der fører til diagnose. Efterhånden som sygdommen skrider frem, opstår mere alvorlige neurologiske symptomer, herunder krampeanfald, synsproblemer, høretab og synkebesvær. Uden behandling oplever børn med denne form typisk progressivt tab af evner og bliver til sidst ude af stand til at tale, se eller bevæge sig frivilligt.^[2][5]

Mange personer med ALD udvikler også binyrebarkinsufficiens, også kaldet Addisons sygdom, hvor binyrerne ikke producerer tilstrækkelige mængder af essentielle hormoner, især kortisol. Dette kan forekomme med eller uden neurologiske symptomer. Tegn på binyreproblemer omfatter nedsat appetit, vægttab, muskelsvaghed, træthed og øget hudpigmentering. Binyrebarkinsufficiens kan være livstruende, hvis den ikke genkendes og behandles, især i stressede perioder eller under sygdom.^[1][4]

Den voksne form, kaldet adrenomyeloneuropati, skrider langsommere frem end den cerebrale barndomsform. Mænd med denne type bemærker typisk symptomer, der begynder i tyverne eller trediverne. Den mest almindelige klage er progressiv stivhed og svaghed i benene, som gradvist forværres over år. At gå bliver stadig vanskeligere, og mange har til sidst brug for mobilitetshjælpemidler. Andre symptomer omfatter problemer med blære- og tarmkontrol, seksuel dysfunktion og smerte eller usædvanlige fornemmelser i hænder og fødder.^[1][4]

Nogle voksne med ALD udvikler også hjerneinvolvering svarende til barndomsformen, selvom dette kun forekommer hos cirka én ud af fem ramte mænd. Når dette sker, kan kognitiv tilbagegang, personlighedsændringer og tab af koordination forekomme relativt hurtigt. Kvindelige bærere, der udvikler symptomer, oplever typisk en mildere version af adrenomyeloneuropati i voksenalderen, normalt med mindre alvorligt handicap end ramte mænd.^[1][6]

Forebyggelse

Fordi adrenoleukodystrofi er en arvelig genetisk tilstand, er der ingen måde at forhindre nogen, der har mutationen, i potentielt at udvikle sygdommen. Men flere tilgange kan hjælpe med at identificere ALD tidligt, forhindre livstruende komplikationer og potentielt stoppe sygdomsprogression, hvis den fanges på det rigtige tidspunkt.

Nyfødtscreening repræsenterer en af de vigtigste fremskridt i ALD-forebyggelse og tidlig opdagelse. Mange stater i USA inkluderer nu ALD i rutinemæssige nyfødtscreeningsprogrammer, som tester en lille blodprøve taget fra en babys hæl kort efter fødslen. Selvom ALD blev tilføjet til det anbefalede ensartede screeningspanel i 2016, tester kun omkring 30 stater i øjeblikket for sygdommen, selvom flere forventes at begynde snart.^[2][9] Tidlig identifikation gennem nyfødtscreening tillader overvågning at begynde øjeblikkeligt, hvilket potentielt kan fange sygdommen, før symptomerne vises, når behandlingen er mest effektiv.

For familier med en kendt historie med ALD er genetisk rådgivning essentiel. En genetisk rådgiver kan forklare arvelighedsmønstre, diskutere testmuligheder for familiemedlemmer og hjælpe familier med at forstå deres risici. Gravide kvinder, der er kendte bærere, eller som har en familiehistorie med ALD, kan vælge at få prænatale tests, herunder amniocentese (test af væske fra omkring barnet) eller chorionbiopsier (test af en lille prøve af placentavæv), for at afgøre, om deres baby har arvet tilstanden.^[7]

Selvom der ikke er nogen dokumenteret måde at forhindre sygdommen i at udvikle sig hos nogen med mutationen, er regelmæssig overvågning afgørende. Drenge og mænd med ALD bør få testet deres binyrefunktion periodisk, da binyrebarkinsufficiens kan udvikle sig når som helst og kræver livreddende hormonerstatningsterapi. Regelmæssige hjerne-MR-scanninger anbefales til drenge med ALD for at opdage tidlige tegn på cerebral involvering, når behandlingsmuligheder som stamcelletransplantation eller genterapi stadig kan være effektive.^[2][12]

Behandling af binyrebarkinsufficiens med hormonerstatning er veletableret og kan forhindre livstruende binyrekriser. Denne behandling påvirker dog ikke de neurologiske aspekter af sygdommen. For den voksne form af ALD er der i øjeblikket begrænsede forebyggende muligheder, selvom forskning i forskellige behandlinger fortsætter.^[13]

Patofysiologi

At forstå, hvad der sker inde i kroppen ved adrenoleukodystrofi, hjælper med at forklare, hvorfor sygdommen forårsager så ødelæggende virkninger. Processen begynder på cellulært niveau med dysfunktionen af små strukturer kaldet peroxisomer, som er ansvarlige for at nedbryde visse typer fedt.

Hos raske individer indeholder peroxisomer ALDP-proteinet, som fungerer som en transporter og flytter meget langkædede fedtsyrer ind i peroxisomet, hvor de kan nedbrydes og elimineres. Når ABCD1-genet er muteret, dannes ALDP-proteinet enten ikke korrekt eller fungerer ikke ordentligt. Uden funktionelt ALDP kan meget langkædede fedtsyrer ikke komme ind i peroxisomerne for at blive behandlet, så de ophobes i kroppens væv.^[4][6]

Disse akkumulerede fedtsyrer er særligt skadelige i tre hovedområder: hjernen, rygmarven og perifere nerver, og binyrerne. I hjernen udløser ophobningen af meget langkædede fedtsyrer betændelse, der beskadiger myelinskeden, den beskyttende fedtagtige beklædning omkring nerveceller. Myelin fungerer som isolering på elektriske ledninger og tillader nervesignaler at rejse hurtigt og effektivt. Når myelin bliver ødelagt, kan nerveceller ikke kommunikere ordentligt med resten af kroppen, hvilket forstyrrer alt fra bevægelse til tænkning til sensorisk behandling.^[1][4]

Processen med myelinødelæggelse i cerebral barndoms-ALD sker hurtigt og progressivt. Det, der begynder som små skadeområder synlige på hjernescanninger, kan sprede sig hurtigt og involvere mere og mere af hjernens hvide substans (de dele af hjernen, der er rige på myelindækkede nervefibre). Denne progressive demyelinisering (tab af myelin) forklarer, hvorfor børn med cerebral ALD mister færdigheder, de tidligere havde, da forbindelserne mellem forskellige dele af hjernen og mellem hjernen og kroppen bryder sammen.^[2][5]

Forskere er ikke helt sikre på, hvorfor nogle personer med ABCD1-mutationen udvikler hurtig hjernebetændelse, mens andre oplever langsommere progression, der primært påvirker rygmarven. Forskning tyder på, at ophobningen af meget langkædede fedtsyrer forårsager oxidativt stress, en type celleskade fra ustabile molekyler. Nylige undersøgelser indikerer også, at mutationen kan påvirke, hvordan hjernecelleforbindelser fungerer, og kan kompromittere blod-hjerne-barrieren, den beskyttende grænse, der normalt holder skadelige stoffer ude af hjernen.^[19]

I rygmarvsformen af sygdommen sker skaden langsommere og påvirker specifikke nervebaner – de lange nervefibre, der bærer signaler op og ned ad rygmarven. Kortikospinale baner (som kontrollerer frivillig bevægelse) og dorsale søjler (som bærer sensorisk information om position og vibration) er særligt sårbare. Dette forklarer, hvorfor mennesker med adrenomyeloneuropati udvikler progressiv benstivhed og gangbesvær, da disse nervebaner gradvist forringes.^[13]

Binyrerne, som sidder oven på nyrerne og producerer essentielle hormoner, herunder kortisol, ophobes også meget langkædede fedtsyrer. Denne ophobning beskadiger det ydre lag af binyren kaldet binyrebarken, hvilket forhindrer den i at lave tilstrækkelige mængder hormoner. Uden nok kortisol kan kroppen ikke reagere ordentligt på stress, regulere blodtrykket eller opretholde normale energiniveauer. Dette er grunden til, at binyrebarkinsufficiens kan blive livstruende, især under sygdom eller skade, når kroppen har brug for ekstra kortisol.^[4][5]

Blodprøver hos personer med ALD viser forhøjede niveauer af meget langkædede fedtsyrer, hvilket tjener som en nøglediagnostisk markør. Niveauet af disse fedtsyrer i blodet korrelerer dog ikke godt med, hvor alvorlige nogens symptomer er, eller forudsiger, hvilken form af sygdommen de vil udvikle. Denne mangel på korrelation tyder på, at andre faktorer ud over bare fedtsyreophobning bidrager til sygdomsprogression, selvom forskere stadig arbejder på at forstå, hvad disse faktorer kan være.^[6]