Indholdsfortegnelse

• Hvad er SBT101?
• Adrenomyeloneuropati – Den behandlede sygdom
• Hvordan virker SBT101?
• Aktuelle kliniske forsøg
• Behandlingsforløb
• Sikkerhed og bivirkninger
• Måling af behandlingseffekt
• Kriterier for deltagelse

Hvad er SBT101?

SBT101 er en innovativ genterapi, der udvikles som behandling for adrenomyeloneuropati (AMN)^[1]. Det aktive stof i SBT101 er en adeno-associeret viral vektor serotype 9 (AAV9), som indeholder det menneskelige HABCD1-gen^[1]. Denne behandling er designet som en ikke-replikerende rekombinant genbehandlingsvektor, hvilket betyder, at virussen ikke kan formere sig i kroppen^[1].

SBT101 er klassificeret som et orphan drug (lægemiddel til sjældne sygdomme) af det Europæiske Lægemiddelagentur med betegnelsen EMA/OD/000162596^[1]. Lægemidlet foreligger som en væske og gives i en koncentration målt i vektor genomer (vg) per milliliter^[1].

Adrenomyeloneuropati – Den behandlede sygdom

Adrenomyeloneuropati (AMN) er en form for X-bundet adrenoleukodystrofi (ALD), som er en arvelig sygdom, der primært påvirker det centrale nervesystem^[1]. Sygdommen skyldes mutationer i ABCD1-genet, som er lokaliseret på X-kromosomet^[1]. Da mænd kun har ét X-kromosom, er de mere alvorligt påvirket af sygdommen end kvinder.

AMN karakteriseres ved akkumulering af meget lange fedtsyrer (VLCFA) i kroppen, hvilket fører til progressiv skade på rygmarven^[1]. Symptomerne inkluderer:

• Gangproblemer og løbevanskeligheder
• Blæredysfunktion
• Øget muskeltonus og spasticitet
• Muskelsvaghed
• Balanceproblemer
• Pyramidal dysfunktion^[1]

Hvordan virker SBT101?

SBT101 fungerer ved at levere en sund kopi af HABCD1-genet direkte til nervecellerne i rygmarven^[1]. AAV9-vektoren er valgt, fordi den har en særlig evne til at trænge ind i nervevæv og levere genetisk materiale til nerveceller^[1].

Når det sunde gen er leveret til cellerne, kan de begynde at producere det funktionelle ABCD1-protein, som er nødvendigt for normal nedbrydning af meget lange fedtsyrer^[1]. Dette skulle teoretisk set stoppe eller bremse den fortsatte akkumulering af skadelige fedtsyrer og dermed forhindre yderligere nerveskade.

Aktuelle kliniske forsøg

Der pågår i øjeblikket et fase 1/2 randomiseret, blindet, dosiseskalerande studie for at evaluere sikkerheden og effekten af SBT101^[1]. Studiet har følgende karakteristika:

• Fase: Integreret fase 1 og 2 studie
• Design: Randomiseret og blindet
• Dosiseskaleringsstudie: For at finde den optimale dosis
• Varighed: Maksimal behandlingsperiode på 69 dage med opfølgning i op til 60 måneder^[1]

Det primære formål med studiet er at karakterisere sikkerheden og tolerabiliteten af SBT101 givet som en enkelt intratekal administration hos voksne diagnosticeret med AMN^[1].

Det sekundære formål er at karakterisere effekten af SBT101 hos voksne diagnosticeret med AMN^[1].

Behandlingsforløb

SBT101 administreres som en enkelt behandling direkte i rygmarvskanalen gennem en procedure kaldet intratekal administration^[1]. Denne administrationsmåde er valgt for at sikre, at genterapien når direkte til det påvirkede nervevæv i rygmarven.

Den maksimale daglige dosis er 3,0 vektor genomer per milliliter, og den maksimale totale dosis er også 3,0 vektor genomer per milliliter^[1]. Behandlingen gives kun én gang, da formålet er at etablere langvarig genekspression i de behandlede celler.

Patienter skal anvende dobbelt barriere kontraception og må ikke donere sæd i mindst 6 måneder efter proceduren^[1]. Dette er en sikkerhedsforanstaltning for at forhindre potentiel overførsel af det genetiske materiale til afkom.

Sikkerhed og bivirkninger

Det primære sikkerhedsendepunkt i de kliniske forsøg er procentdelen af patienter med mindst én grad III eller grad IV bivirkning, der er mindst muligvis relateret til SBT101 ved måned 24 efter behandlingen^[1]. Opfølgningen fortsætter i op til 60 måneder for at vurdere langsigtede sikkerhedsrisici^[1].

Som med alle genterapier er der særlige sikkerhedshensyn, der skal tages i betragtning:

• Potentielle immunreaktioner mod den virale vektor
• Risiko for inflammation på injektionsstedet
• Uforudsete langsigtede effekter af genmodifikation
• Potentielle interaktioner med andre medicin

Patienter skal have stabil binyrefunktion og må ikke have kontraindikationer til brug af steroider, sirolimus, tacrolimus eller bedøvelsesmedicin^[1].

Måling af behandlingseffekt

Effekten af SBT101 vurderes gennem en række funktionelle tests og målinger, som sammenligner behandlede patienter med kontrolgrupper og med referenceverdier fra et prospektivt studie (SBTNHX-CT901)^[1]:

• 6-minutters gangtest (6MWT): Måler, hvor langt en patient kan gå på 6 minutter
• 2-minutters gangtest (2MWT): Kortere version af gangtesten
• 5 gange rejse-sig-sætte-sig test (5XSST): Vurderer benstyrke og balance
• Kropsbalance målinger: Vurderer postural kontrol
• EDSS-score: Expanded Disability Status Scale til vurdering af handicapgrad
• Antispasticitet medicindosis: Overvågning af behov for krampestillende medicin
• Timed Up and Go (TUG): Test af mobilitet og balanceevne
• Balance Evaluation System Test (miniBESTest): Omfattende balancevurdering
• Patientrapporterede outcomes: Inkluderer forskellige skalaer for patientens oplevelse af symptomer^[1]

Kriterier for deltagelse

For at kunne deltage i de kliniske forsøg med SBT101 skal patienter opfylde specifikke inklusionskriterier^[1]:

• Voksne mænd mellem 18-65 år
• Bekræftet diagnose af X-bundet adrenoleukodystrofi med påvist ABCD1-genmutation
• Forhøjede VLCFA-niveauer historisk set
• Klinisk tegn på rygmarvspåvirkning med EDSS-score mellem 1-4,5
• Pyramidal funktionsscore på mindst 1 uden hyperrefleksi
• Accept af dobbelt kontraception i 6 måneder efter behandling
• Stabil mediciindosering i mindst 4 uger før inklusion^[1]

Der er også flere eksklusionskriterier, som forhindrer deltagelse^[1]:

• Inflammatorisk cerebral sygdom med Loes score ≥0,5 på MR-scanning
• Aktive infektioner eller immundefekter
• Diabetes eller abnorm blodsukkerkontrol
• Tidligere genterapi
• Brug af medicin, der påvirker intrakranielt tryk
• Ustabil binyrefunktion
• Positiv test for HIV, hepatitis B eller C
• Kontraindikationer til MR-scanning eller spinalpunktur
• Mere end 15 år siden første symptomer på myeloneuropati^[1]