Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Alkaline Phosphatase, Bovine

Alkalisk fosfatase fra kvæg (bovine alkaline phosphatase) er et enzym, der undersøges i kliniske forsøg som en potentiel behandling mod betændelsestilstande og organskader. Dette naturlige protein arbejder ved at neutralisere skadelige stoffer kaldet endotoksiner, som kan forårsage alvorlig betændelse i kroppen. Forskning viser lovende resultater inden for behandling af sepsis, hjertesygdomme, tarmsygdomme og ledgigt, hvor lægemidlet kan hjælpe med at beskytte organer og reducere betændelse.

Indholdsfortegnelse

Hvad er alkalisk fosfatase fra kvæg?

Alkalisk fosfatase fra kvæg er et enzym der udvindes fra kvægtarme og undersøges som potentiel behandling mod alvorlige betændelsestilstande. Enzymet findes naturligt i kroppen og spiller en vigtig rolle i kroppens forsvar mod skadelige bakteriestoffer[1]. I kliniske forsøg bruges det under forskellige navne som BIAP (Bovine Intestinal Alkaline Phosphatase), bIAP, CIAP, RESCAP og bRESCAP[1][2][5][7][5].

Lægemidlet er udviklet som en inflammationshæmmende behandling der kan hjælpe patienter med livstruende tilstande som sepsis, alvorlige hjertesygdomme og tarmbetændelse[1][2][3]. Det er stadig under udvikling og ikke godkendt til almindelig klinisk brug.

Hvordan virker lægemidlet?

Alkalisk fosfatase fra kvæg virker ved at neutralisere endotoksiner, som er giftige stoffer der frigives fra bakterier, især gram-negative bakterier som E.coli[1]. Disse endotoksiner, også kaldet LPS (lipopolysaccharider), kan forårsage alvorlig betændelse og organsvigt når de kommer ind i blodstrømmen[1][2].

Enzymet arbejder ved at dephosphorylere LPS, hvilket betyder at det fjerner fosfatgrupper fra disse skadelige stoffer og derved gør dem harmløse[2]. Dette forhindrer aktivering af TLR-4 receptorer, som er kroppens alarmsystem for bakteriestoffer, og reducerer dermed den skadelige betændelsesreaktion[2].

Forsøg på grise har vist at lægemidlet kan reducere niveauerne af TNF-alfa, et vigtigt betændelsessignalstof, med op til 70% når det gives som kontinuerlig infusion[1]. Dette demonstrerer lægemidlets potentiale til at dæmpe skadelig betændelse.

Behandling af sepsis og organsvigt

Sepsis er en livstruende tilstand hvor kroppens reaktion på en infektion forårsager organskader. Flere kliniske forsøg har undersøgt alkalisk fosfatase som behandling for patienter med sepsis og multiple organsvigt[1][6].

I et større forsøg blev patienter med sepsis behandlet med lægemidlet i 24 timer som en kombination af initial bolus-dosis efterfulgt af kontinuerlig infusion[1]. Formålet var at opnå plasmaniveauer omkring 400 U/L, hvilket er cirka 10 gange højere end normale niveauer[1].

Et andet studie fokuserede specifikt på sepsispatienter med nyresvigt og undersøgte effekten af 48 timers behandling[6]. Patienterne fik indledende en hurtig dosis på 67,5 U/kg efterfulgt af kontinuerlig infusion på 132,5 U/kg per 24 timer over 48 timer[6].

Forsøgene måler effekten på:

  • Betændelsesmarkører som TNF-alfa, IL-6, IL-8 og IL-10[1][6]
  • Overlevelse efter 28 dage[1]
  • Organfunktion målt med APACHE-II og SOFA scores[1]
  • Tid på intensiv afdeling og mekanisk ventilation[1]

Beskyttelse under hjerteoperationer

Hjerteoperationer med kardiopulmonalt bypass (hjertelungmaskine) kan forårsage betydelig betændelse og organskader. Flere store forsøg undersøger alkalisk fosfatase som beskyttelse mod disse komplikationer[4][5][5].

I et fase III studie får patienter der skal have aortaklap-udskiftning og bypass-operation samtidig behandling med 1000 IU som bolus lige før operationen, efterfulgt af 40 IU/kg infusion de første 8 timer efter operationen[4].

Et andet stort forsøg, kaldet APPIRED III, undersøger behandlingens evne til at forebygge akut nyresvigt efter hjerteoperationer[5][5]. Patienter får 1000 IU bolus ved narkoseindledning efterfulgt af op til 10.000 IU/dag i 24 eller 96 timer[5].

De primære mål for disse forsøg er:

  • Reducere forekomsten af akut nyresvigt målt efter AKIN-kriterierne[5][5]
  • Forkorte tid til hæmodynamisk stabilitet på intensiv afdeling[5][5]
  • Reducere organsvigt målt med SOFA score[5]
  • Mindske omkostninger til behandling og hospitalsophold[5][5]

Behandling af tarmbetændelse

Colitis ulcerosa er en kronisk inflammatorisk tarmsygdom der forårsager betændelse og sårdannelse i tyktarmen. Et pilotforsøg undersøgte om alkalisk fosfatase kunne reducere betændelsen hos patienter med moderat til svær colitis ulcerosa[2].

I dette forsøg fik patienterne 30.000 enheder over 24 timer i 7 på hinanden følgende dage gennem et duodenalt kateter (kateter i tolvfingertarmen)[2]. Denne administrationsmåde sikrer at lægemidlet virker lokalt i tarmsystemet.

Rationalet for behandlingen er at patienter med inflammatorisk tarmsygdom har øget gennemtrængelighed af tarmmuren, hvilket tillader endotoksiner at slippe ind i blodbanen og forstærke betændelsen[2]. Ved at neutralisere disse endotoksiner direkte i tarmsystemet håber forskerne at kunne:

  • Reducere lokal tarmbetændelse[2]
  • Forhindre systemisk betændelse fra endotoksiner der trænger gennem tarmmuren[2]
  • Forbedre tarmbarrierefunktionen[2]
  • Mindske niveauer af betændelsesstoffer som TNF-alfa, IL-6 og IL-8[2]

Anvendelse ved ledgigt

Et mindre forsøg undersøgte alkalisk fosfatase som behandling for akut leddegigt (rheumatoid arthritis)[3]. Dette var et såkaldt “proof of concept” studie for at teste om enzymet kunne reducere akut betændelse i leddene.

Patienterne fik subkutane indsprøjtninger (under huden) med 2000 IU to gange dagligt i 3 dage, i alt 12.000 enheder[3]. Denne administrationsmåde er mindre invasiv end intravenøs behandling og kan være mere praktisk for patienter.

Forsøget målte effekten på:

  • Betændelsesmarkører i blodet, især TNF-alfa og IL-6[3]
  • DAS-28 score, som er en standardiseret måling af sygdomsaktivitet ved leddegigt[3]
  • Patienternes generelle tilstand og daglige aktivitetsniveau[3]

Resultaterne blev fulgt i 3 måneder efter behandlingen for at vurdere både umiddelbare og langvarige effekter[3].

Beskyttelse ved nyretransplantation

Et nyere forsøg, kaldet APhIRI II, undersøger om alkalisk fosfatase kan forhindre forsinket nyrefunktion efter nyretransplantation fra afdøde donorer[7]. Dette er et særligt problem ved transplantation af nyrer fra donorer hvor hjertet er stoppet før organudtagning.

Forsinket nyrefunktion opstår på grund af ischæmi-reperfusionsskade, som er skader der opstår når blodtilførslen til organet genoptages efter en periode uden blod[7]. Denne skade kan forlænge hospitalsopholdet og påvirke den langsigtede nyrefunktion.

Forsøget giver op til 75.000 IU alkalisk fosfatase over en 3-dages periode til patienter der får transplanteret nyrer fra hjertedøde donorer[7]. Målet er at reducere:

  • Varigheden af forsinket nyrefunktion målt som antal dage med dialysebehov[7]
  • Hospitalsophold efter transplantationen[7]
  • Risiko for primær organfejl (nyren fungerer aldrig)[7]
  • Afstødningsreaktioner i det første år[7]

Dosering og administration

Dosering og administrationsmåde af alkalisk fosfatase varierer betydeligt afhængig af den tilstand der behandles og forsøgets design. De mest almindelige administrationsmåder er:

Intravenøs administration

Intravenøs infusion er den mest anvendte metode i forsøgene. Typiske doser inkluderer:

  • 200 U/kg over 24 timer for sepsispatienter[1]
  • 67,5 U/kg som bolus efterfulgt af 132,5 U/kg/24 timer i 48 timer[6]
  • 1000 IU bolus før hjerteoperationer efterfulgt af 40 IU/kg infusion i 8 timer[4]
  • Op til 10.000 IU/dag i 24-96 timer efter hjerteoperationer[5]

Subkutan administration

Ved subkutane indsprøjtninger gives lægemidlet under huden, typisk 2000 IU to gange dagligt som ved behandling af ledgigt[3].

Duodenal administration

For tarmsygdomme gives lægemidlet gennem et duodenalt kateter direkte i tolvfingertarmen med doser på 30.000 enheder over 24 timer[2].

Behandlingsvarighed

Behandlingsperioden varierer fra:

  • 3 dage for akutte tilstande som ledgigt[3]
  • 7 dage for tarmbetændelse[2]
  • 24-96 timer for perioperativ beskyttelse[4][5]
  • Op til 48 timer for sepsis[1][6]

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for alkalisk fosfatase fra kvæg ser generelt lovende ud baseret på de gennemførte kliniske forsøg. Alle forsøg inkluderer grundig sikkerhedsovervågning som primært eller sekundært mål[1][2][3].

Kontraindikationer

Lægemidlet er ikke egnet for alle patienter. Hovedkontraindikationer inkluderer:

  • Allergi over for kvægproteiner, da lægemidlet er udvundet fra kvægtarme[7][5]
  • Strenge vegetarer, som af etiske eller religiøse årsager ikke kan modtage animalske produkter[6][7]

Overvågning

Under behandling overvåges patienterne for:

  • Allergiske reaktioner og andre alvorlige bivirkninger[1]
  • Vitale tegn som puls, blodtryk og kropstemperatur[1]
  • Blodprøver for at kontrollere lever-, nyre- og blodstørkningsmårkører[1]
  • EKG-forandringer for at overvåge hjerterytmen[1]
  • Udvikling af antistoffer mod enzymet[1]

Dosisfindingsstudier

De anvendte doser i forsøgene resulterer i plasmaniveauer der er 5-10 gange højere end normale niveauer, men disse doser har været veltolereret i tidligere kliniske forsøg[1].

Fremtidsperspektiver

Alkalisk fosfatase fra kvæg repræsenterer en lovende tilgang til behandling af alvorlige betændelsestilstande hvor konventionelle behandlinger ofte kommer til kort. Lægemidlet er nu i fase II og III kliniske forsøg, hvilket indikerer at de tidlige resultater har været tilstrækkeligt positive til at retfærdiggøre større investeringer i udviklingen[4][7][5].

De største potentialer for lægemidlet ser ud til at være:

  • Kritisk syge patienter med sepsis og organsvigt, hvor få effektive behandlingsmuligheder eksisterer[1][6]
  • Perioperativ beskyttelse ved større operationer som hjertekirurgi[4][5][5]
  • Organtransplantation for at reducere ischæmi-reperfusionsskader[7]
  • Inflammatoriske tarmsygdomme som supplement til eksisterende behandlinger[2]

Forskningen fokuserer nu på at optimere dosering, administrationsmåde og behandlingsvarighed for forskellige indikationer. De igangværende fase III forsøg vil være afgørende for at demonstrere lægemidlets kliniske værdi og bane vejen for eventuel markedsgodkendelse.

Særligt interessant er udviklingen af forskellige produktformuleringer som RESCAP og bRESCAP, som repræsenterer forskellige tilberedninger af det samme aktive stof tilpasset specifikke kliniske anvendelser[5][7][5].

AspektDetaljer
LægemiddelAlkalisk fosfatase fra kvæg (bovine intestinal alkaline phosphatase)
VirkningsmekanismeNeutraliserer endotoksiner og reducerer betændelse
Behandlede tilstandeSepsis, hjertesygdomme, tarmbetændelse, ledgigt, nyretransplantation
AdministrationsmåderIntravenøs infusion, subkutan indsprøjtning, duodenal kateter
Typisk dosering40-200 U/kg, varierer efter tilstand og administrationsvej
Behandlingsvarighed3 dage til 96 timer afhængig af indikation
Primære effekterReduktion af betændelsesmarkører, organbeskyttelse
SikkerhedsprofilGenerelt veltoleret, kontraindikeret ved kvægprotein-allergi

FAQ

  • Hvad er alkalisk fosfatase fra kvæg? Alkalisk fosfatase fra kvæg er et enzym udvundet fra kvægtarme. Det virker ved at neutralisere skadelige bakteriestoffer kaldet endotoksiner, som kan forårsage alvorlig betændelse i kroppen. Enzymet hjælper kroppens naturlige forsvarsmekanismer med at bekæmpe betændelse.
  • Hvilke sygdomme behandles med dette lægemiddel? Alkalisk fosfatase fra kvæg undersøges til behandling af sepsis (blodforgiftning), alvorlige hjertesygdomme, tarmbetændelse som colitis ulcerosa, ledgigt og nyreproblemer efter transplantation. Det bruges også til at forebygge komplikationer efter hjerteoperationer.
  • Hvordan gives lægemidlet til patienter? Lægemidlet gives enten som intravenøs infusion direkte i blodåren, som indsprøjtninger under huden eller gennem et kateter til tarmene. Behandlingen varierer fra få dage til flere uger afhængigt af tilstanden og kan gives som enkeltdosis eller kontinuerlig infusion.
  • Er der bivirkninger ved behandlingen? De kliniske forsøg fokuserer på at undersøge sikkerheden af lægemidlet. Generelt ser behandlingen ud til at være veltoleret, men nogle patienter kan ikke tåle behandlingen, hvis de er allergiske over for kvægproteiner eller er strenge vegetarer.
  • Hvor effektivt er lægemidlet? Forsøgene viser lovende resultater med reduktion af betændelsesmarkører som TNF-alfa og andre cytokiner. Behandlingen kan reducere organdysfunktion, forkorte hospitalsophold og forbedre patienternes tilstand. Dog er lægemidlet stadig under udvikling og ikke godkendt til almindelig brug endnu.

Igangværende kliniske forsøg for Alkaline Phosphatase, Bovine

  • Kan alkalisk fosfatase forebygge forsinket nyrefunktion efter nyretransplantation fra afdød donor?

    Rekrutterer

    1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

  • Test af alkalisk fosfatase for at mindske komplikationer efter åben hjerteoperation og beskytte nyrerne

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Østrig Belgien

Ordliste

  • Alkalisk fosfatase: Et enzym der naturligt findes i kroppen og kan neutralisere skadelige bakteriestoffer. Det hjælper med at beskytte mod betændelse og organskader.
  • Endotoksiner: Giftige stoffer fra bakterier, især fra gram-negative bakterier som E.coli. De kan forårsage alvorlig betændelse og organsvigt når de kommer ind i blodstrømmen.
  • Sepsis: En livstruende tilstand også kaldet blodforgiftning, hvor kroppens reaktion på en infektion forårsager organskader og kan føre til organsvigt.
  • Cytokiner: Signalstoffer i immunsystemet som regulerer betændelsesreaktioner. Høje niveauer kan føre til skadelig betændelse og organproblemer.
  • AKIN-kriterier: Standarder bruges til at diagnosticere akut nyresvigt baseret på ændringer i kreatinin-niveauer i blodet og urinproduktion.
  • TNF-alfa: Et betændelsessignalstof (cytokin) der spiller en central rolle i immunreaktion men kan være skadeligt i høje koncentrationer.
  • SOFA-score: Et system til at måle graden af organsvigt hos kritisk syge patienter baseret på funktion af seks forskellige organsystemer.
  • Colitis ulcerosa: En kronisk inflammatorisk tarmsygdom der påvirker tyktarmen og forårsager sårdannelse, blødning og diarré.
  • Kardiopulmonalt bypass: En hjertelungmaskine der overtager hjertets og lungernes funktion under hjerteoperationer, men kan forårsage betændelse.
  • Intravenøs: Givet direkte i en blodåre gennem et drop eller kateter for hurtig virkning i hele kroppen.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00430859
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00727324
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01416493
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01144611
  5. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-alkalisk-fosfatase-for-at-mindske-komplikationer-efter-aben-hjerteoperation-og-beskytte-nyrerne/
  6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT00511186
  7. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/kan-alkalisk-fosfatase-forebygge-forsinket-nyrefunktion-efter-nyretransplantation-fra-afdod-donor/