Europas førende søgning efter kliniske forsøg

3-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3-Dihydro-1-Methyl-7-[[3-Methyl-4-(1-Methyl-4-Piperidinyl)Phenyl]Amino]-Pyrimido[4,5-D]Pyrimidin-4(1H)-One

Debio 0123 er et eksperimentelt kræftlægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg som en potentiel behandling af forskellige kræftformer. Medicinen arbejder ved at blokere et protein kaldet WEE1-kinase, som spiller en vigtig rolle i kræftcellers vækst og overlevelse. I øjeblikket testes Debio 0123 i kombinationsbehandlinger mod alvorlige kræftformer som glioblastom (en aggressiv hjernetumor) og andre fremskredne solide tumorer. Lægemidlet gives som hårde kapsler gennem munden og undersøges både alene og sammen med andre kræftmediciner for at finde den bedste og sikreste måde at behandle patienter på.

Indholdsfortegnelse

Hvad er Debio 0123?

Debio 0123 er et eksperimentelt kræftlægemiddel udviklet af det schweiziske biotekfirma Debiopharm[1][2]. Det aktive stof har det kemiske navn 3-(2,6-dichlorophenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-[[3-methyl-4-(1-methyl-4-piperidinyl)phenyl]amino]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1h)-one, som er en kompleks kemisk forbindelse designet til at bekæmpe kræft på molekylært niveau[1][2].

Medicinen produceres som hårde kapsler til oral administration, hvilket gør det lettere for patienter at tage sammenlignet med intravenøse behandlinger[1][2]. Debio 0123 er i øjeblikket under intensiv undersøgelse i flere fase 1/2 kliniske forsøg for at evaluere dets sikkerhed, effektivitet og optimale dosering.

Hvordan virker Debio 0123?

Debio 0123 er klassificeret som en højselektiv WEE1-kinase hæmmer[2]. WEE1-kinase er et nøgleprotein, der regulerer celledeling og DNA-reparation i normale og kræftceller. Dette protein fungerer som en “bremse” i cellecyklen, der forhindrer celler i at dele sig, hvis deres DNA er beskadiget.

I kræftceller, hvor DNA-reparationsmekanismer ofte er defekte, bliver WEE1-kinase særlig vigtig for cellernes overlevelse. Ved at blokere WEE1-kinase med Debio 0123 fjernes denne beskyttende mekanisme, hvilket gør kræftcellerne mere sårbare over for DNA-skadende behandlinger som kemoterapi og strålebehandling[2].

Aktuelle kliniske forsøg

Debio 0123 undersøges i to hovedforsøg, der tester forskellige aspekter af medicinen:

Glioblastom-forsøget (2022-502156-31-00)

Dette fase 1/2 forsøg fokuserer specifikt på behandling af glioblastom, den mest aggressive form for hjernetumor[1]. Forsøget har flere arme:

  • Arm A: Tester Debio 0123 i kombination med temozolomid hos patienter med tilbagevendende eller progredierende glioblastom[1]
  • Arm B/C: Undersøger kombinationen af Debio 0123, temozolomid og strålebehandling hos patienter med nydiagnosticeret glioblastom[1]

MYTHIC-forsøget (2023-510063-35-00)

Dette større fase 1/1b forsøg undersøger Debio 0123 i forskellige kombinationer mod fremskredne solide tumorer[2]. Forsøget er opdelt i flere moduler:

  • Modul 4a: Dosisstigning af Debio 0123 i kombination med lunresertib[2]
  • Modul 4b: Specifik testning hos patienter med højgradig serøs ovarie-, æggeder- eller peritoneal cancer med CCNE1-amplifikation[2]

Hvilke kræftformer behandles?

Debio 0123 undersøges primært til behandling af følgende kræftformer:

Glioblastom

Glioblastom IDH-vildtype, grad 4 er hovedindikationen for Debio 0123[1]. Dette omfatter både:

  • Nydiagnosticerede tilfælde
  • Tilbagevendende eller progredierende tumorer efter tidligere behandling
  • Sekundære glioblastomer, der udvikler sig fra lavere grads gliomer

Andra solide tumorer

I MYTHIC-forsøget testes Debio 0123 mod fremskredne solide tumorer hos patienter med specifikke genetiske biomarkører[2]:

  • Tumorer med CCNE1-amplifikation
  • Tumorer med skadelige FBXW7-mutationer
  • Tumorer med PPP2R1A-mutationer
  • Højgradig serøs ovarie-, æggeder- og peritoneal cancer

Kombinationsbehandlinger

Debio 0123 testes primært i kombination med andre kræftbehandlinger for at øge effektiviteten:

Kombination med temozolomid

Temozolomid (TMZ) er standardbehandlingen for glioblastom og fungerer ved at skade kræftcellernes DNA[1]. Kombinationen af Debio 0123 og TMZ er designet til at:

  • Øge DNA-skader i kræftceller
  • Forhindre kræftceller i at reparere skaderne
  • Forbedre behandlingsresultaterne sammenlignet med TMZ alene

Kombination med strålebehandling

I nogle forsøgsarme kombineres Debio 0123 med både TMZ og strålebehandling for nydiagnosticerede glioblastom-patienter[1]. Denne triple-kombination sigter mod at maksimere tumorkontrollen fra behandlingsstart.

Kombination med lunresertib

I MYTHIC-forsøget testes Debio 0123 sammen med lunresertib, som er en anden eksperimentel kræftbehandling[2]. Denne kombination undersøges hos patienter med specifikke genetiske forandringer.

Dosering og administration

Dosering af Debio 0123 varierer afhængigt af det specifikke forsøg og behandlingskombination. Forsøgene bruger en dosisstigning-tilgang for at finde den optimale dosis:

Dosisfinding

Fase 1-delen af forsøgene har til formål at:

  • Identificere den maksimale tolererede dosis (MTD)[1][2]
  • Bestemme den anbefalede fase 2-dosis (RP2D)[1][2]
  • Evaluere doselimiterende toksiciteter (DLT)[1][2]

Administration

Debio 0123 gives som hårde kapsler der skal sluges hele[1][2]. Patienter skal kunne:

  • Sluge kapsler helt og intakte
  • Følge den specificerede dosisplan
  • Tage medicinen på tom mave eller med mad efter forskernes anvisninger

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsovervågningen er et primært fokus i de aktuelle forsøg med Debio 0123. Forskerne overvåger nøje:

Primære sikkerhedsparametre

  • Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) og deres sværhedsgrad[1][2]
  • Alvorlige bivirkninger og bivirkninger der fører til behandlingsstop[1][2]
  • Laboratorieparametre inklusive blodtal og organfunktion[1][2]
  • Vitale tegn, elektrokardiogram (EKG) og hjertefunktion[1][2]

Overvågning under behandling

Patienter får regelmæssig overvågning inklusive:

  • Hyppige blodprøver for at kontrollere organfunktion
  • Hjerteundersøgelser da visse bivirkninger kan påvirke hjertet
  • Neurologiske vurderinger, særligt for glioblastom-patienter
  • Billedscanning for at følge tumorrespons

Hvem kan deltage i forsøgene?

Deltagelse i Debio 0123-forsøgene kræver opfyldelse af specifikke kriterier:

Generelle inklusionskriterier

  • Alder: Patienter skal være mindst 18 år gamle[1][2]
  • Informeret samtykke: Skriftligt samtykke før deltagelse[1][2]
  • Organfunktion: Tilstrækkelig knoglemarv-, lever- og nyrefunktion[1][2]
  • Forventet levetid: Mindst 3 måneder efter forskerens vurdering[1]

Sygdomsspecifikke kriterier

For glioblastom-forsøget skal patienter have:

  • Histopathologisk bekræftet glioblastom IDH-vildtype, grad 4[1]
  • Karnofsky performance status ≥60 (tilbagevendende) eller ≥70 (nydiagnosticeret)[1]
  • Maksimalt 1-2 tidligere behandlingslinjer afhængigt af forsøgsarm[1]

For MYTHIC-forsøget skal patienter have:

  • Fremskredne eller metastatiske solide tumorer[2]
  • Specifikke genetiske biomarkører (CCNE1, FBXW7, PPP2R1A)[2]
  • ECOG performance status 0-1[2]

Vigtige ekslusionskriterier

Patienter kan ikke deltage hvis de har:

  • Tidligere behandling med WEE1-hæmmere[1][2]
  • Ukontrollerede hjernemetastaser eller neurologiske symptomer[2]
  • Alvorlige hjerte-kar-sygdomme eller unormale EKG-fund[1][2]
  • Samtidig behandling med medicin der påvirker lægemiddeludskillelsen[2]

Forventede behandlingsresultater

Forsøgene med Debio 0123 måler forskellige behandlingsresultater for at evaluere effektiviteten:

Primære effektmål

For glioblastom-forsøget er hovedmålet overlevelse i fase 2-delen[1]. I fase 1 fokuseres på sikkerhed og tolerabilitet samt identifikation af den anbefalede dosis for videre udvikling.

For MYTHIC-forsøget inkluderer primære mål:

  • Objektiv responsrate (ORR) – andelen af patienter hvis tumorer bliver mindre[2]
  • Bedste procentvise ændring i tumorstørrelse fra baseline[2]

Sekundære effektmål

Begge forsøg undersøger også:

  • Progressionsfri overlevelse (PFS) – tid indtil sygdommen forværres[1][2]
  • Responsvarighed (DOR) – hvor længe tumorer forbliver små[1][2]
  • Klinisk benefitrate (CBR) – andel af patienter med tumorstabilisering eller reduktion[1][2]
  • Farmakokinetiske parametre – hvordan kroppen håndterer medicinen[1][2]

Biomarkør-undersøgelser

Forsøgene inkluderer også avancerede molekylære undersøgelser for at forstå behandlingens virkningsmekanisme bedre:

  • Analyse af cirkulerendt tumor-DNA (ctDNA) for at følge behandlingsrespons[2]
  • Undersøgelse af biomarkører som γ-H2AX og p-CDK1 i tumorprøver[2]
  • Farmakodynamiske studier af hvordan Debio 0123 påvirker cellecyklus-proteiner[1]
Aspekt Information
Lægemiddelnavn Debio 0123
Virkningsmekanisme WEE1-kinase hæmmer
Lægemiddelform Hårde kapsler til oral brug
Primære indikationer Glioblastom og andre fremskredne solide tumorer
Forsøgsfaser Fase 1/2 kliniske forsøg
Kombinationsbehandlinger Temozolomid, strålebehandling, lunresertib
Målgruppe Voksne patienter over 18 år med specifikke kræftformer
Primære mål Sikkerhed, tolerabilitet og dosisfinding
Udviklingsselskab Debiopharm

FAQ

  • Hvad er Debio 0123, og hvordan virker det? Debio 0123 er et eksperimentelt kræftlægemiddel, der blokerer et protein kaldet WEE1-kinase. Dette protein hjælper kræftceller med at reparere deres DNA og overleve behandling. Ved at blokere WEE1-kinase gør Debio 0123 kræftcellerne mere sårbare over for andre behandlinger og kan hjælpe med at stoppe tumorernes vækst.
  • Hvilke kræftformer undersøges med Debio 0123? Debio 0123 undersøges primært til behandling af glioblastom, som er en meget aggressiv form for hjernetumor. Derudover testes medicinen også mod andre fremskredne solide tumorer, især hos patienter med specifikke genetiske forandringer som CCNE1-amplifikation eller mutationer i FBXW7-genet.
  • Hvordan gives Debio 0123 til patienter? Debio 0123 gives som hårde kapsler, der sluges gennem munden. Medicinen tages typisk i kombination med andre kræftbehandlinger som temozolomid og nogle gange sammen med strålebehandling. Den nøjagtige dosis og behandlingsplan afhænger af den specifikke fase af det kliniske forsøg.
  • Hvad er formålet med de kliniske forsøg med Debio 0123? De kliniske forsøg har flere formål: at finde den sikre og effektive dosis af Debio 0123, at undersøge bivirkninger og sikkerhed, at se hvor godt medicinen virker mod forskellige kræftformer, og at forstå hvordan den fungerer sammen med andre behandlinger som temozolomid og strålebehandling.
  • Hvem kan deltage i forsøgene med Debio 0123? Patienter kan deltage hvis de har visse kræftformer som glioblastom eller andre fremskredne solide tumorer, er over 18 år gamle, har tilstrækkelig organfunktion, og opfylder specifikke medicinske kriterier. For nogle forsøg kræves det også, at patienternes tumorer har bestemte genetiske forandringer. Alle deltagere skal give informeret samtykke og kunne følge behandlingsplanen.

Igangværende kliniske forsøg for 3-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3-Dihydro-1-Methyl-7-[[3-Methyl-4-(1-Methyl-4-Piperidinyl)Phenyl]Amino]-Pyrimido[4,5-D]Pyrimidin-4(1H)-One

  • Test af kræftmedicinen RP-6306 alene eller sammen med andre lægemidler hos patienter med fremskredne solide tumorer

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark Frankrig Holland Spanien

  • Test af ny behandling med Debio 0123 og temozolomid til voksne med hjernetumor (glioblastom)

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Spanien

Ordliste

  • WEE1-kinase: Et protein der hjælper celler med at kontrollere deres celledeling og DNA-reparation. I kræftceller kan dette protein hjælpe tumorerne med at overleve behandling.
  • Glioblastom: Den mest aggressive form for hjernetumor hos voksne. Det er en kræftform, der vokser meget hurtigt og er svær at behandle.
  • Temozolomid (TMZ): Et kræftlægemiddel der bruges til at behandle hjernetumorer. Det skader kræftcellernes DNA og forhindrer dem i at vokse og dele sig.
  • Fase 1/2 forsøg: Tidlige faser af kliniske forsøg, hvor man først finder den sikre dosis (fase 1) og derefter undersøger om behandlingen virker (fase 2).
  • CCNE1-amplifikation: En genetisk forandring hvor der er for mange kopier af CCNE1-genet, hvilket kan gøre kræftceller mere følsomme over for visse behandlinger.
  • FBXW7-mutation: En forandring i FBXW7-genet, som kan påvirke hvordan celler kontrollerer deres vækst og gør dem mere modtagelige for bestemte behandlinger.
  • Maksimal tolereret dosis (MTD): Den højeste dosis af et lægemiddel, som patienter kan tåle uden at få alvorlige bivirkninger.
  • Doselimiterende toksicitet (DLT): Alvorlige bivirkninger der opstår ved høje doser af medicin og begrænser hvor meget man kan give til patienter.
  • RANO-kriterier: Standardiserede retningslinjer for hvordan læger måler og vurderer behandlingsresultater ved hjernetumorer.
  • Objektiv responsrate (ORR): Procentdelen af patienter hvis tumorer bliver mindre eller forsvinder helt under behandling.
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Tiden fra behandlingsstart til tumorerne begynder at vokse igen eller patienten dør.
  • Farmakokinetik (PK): Undersøgelse af hvordan kroppen optager, fordeler, nedbryder og udskiller et lægemiddel.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-behandling-med-debio-0123-og-temozolomid-til-voksne-med-hjernetumor-glioblastom/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-kraeftmedicinen-rp-6306-alene-eller-sammen-med-andre-laegemidler-hos-patienter-med-fremskredne-solide-tumorer/