Mukopolysakkaridose type II, også kendt som Hunters syndrom, er en sjælden arvelig sygdom, der gradvist påvirker mange dele af kroppen. Den forekommer næsten udelukkende hos drenge og skyldes kroppens manglende evne til at nedbryde visse komplekse sukkermolekyler.

Forståelse af mukopolysakkaridose type II

Mukopolysakkaridose type II er en tilstand, der berører næsten alle aspekter af et barns udvikling og helbred. Når en baby bliver født med denne lidelse, ser de typisk fuldstændig raske ud og viser ingen tegn på tilstanden. Men mellem to og fire års alderen begynder der at ske forandringer. Forældre lægger måske først mærke til, at deres barns ansigtstræk bliver fyldigere med rundere kinder, større læber, en bredere næse og en forstørret tunge. Disse ændringer sker gradvist, efterhånden som komplekse sukkermolekyler kaldet glykosaminoglykaner — lange kæder af sukkerarter, som kroppen normalt nedbryder og genanvender — begynder at ophobes inde i cellerne overalt i kroppen.

Denne ophobning opstår, fordi børn med mukopolysakkaridose type II mangler et vigtigt enzym kaldet iduronat-2-sulfatase, eller I2S i kortform. Uden tilstrækkeligt af dette enzym kan kroppen ikke ordentligt nedbryde to specifikke typer glykosaminoglykaner: dermatansulfat og heparansulfat. Disse molekyler blev oprindeligt kaldt mukopolysakkarider, hvilket er hvor tilstanden får sit komplicerede navn fra. Efterhånden som disse sukkermolekyler samler sig inde i specialiserede rum i cellerne kaldet lysosomer, forstyrrer de normal cellefunktion og forårsager skader på organer og væv overalt i kroppen.

Hvor almindelig er denne tilstand?

Mukopolysakkaridose type II betragtes som en sjælden sygdom. Skøn tyder på, at den forekommer hos cirka én ud af hver 100.000 til 170.000 drengefødsler på verdensplan. Hyppigheden varierer dog betydeligt efter geografisk region og etnisk baggrund. Undersøgelser har fundet, at tilstanden er mest almindelig i østasiatiske lande som Japan, Sydkorea og Brasilien, hvor den repræsenterer den hyppigst diagnosticerede type mukopolysakkaridose. I Japan når forekomsten for eksempel op på cirka én ud af 84.000 levendefødte, mens den i Sydkorea rammer omkring én ud af 74.000 fødsler.

Tilstanden rammer næsten udelukkende drenge, fordi den skyldes ændringer i et gen placeret på X-kromosomet. Drenge har kun ét X-kromosom, som de arver fra deres mødre, mens piger har to X-kromosomer. Hvis en dreng arver et X-kromosom, der bærer det forandrede gen, vil han udvikle tilstanden. Piger har derimod et reserve X-kromosom, der normalt kan levere det manglende enzym og dermed beskytte dem mod at udvikle symptomer. Der er dog rapporteret sjældne tilfælde hos piger, typisk når et af deres X-kromosomer fortrinsvis er slukket i de fleste celler.

Hvad forårsager mukopolysakkaridose type II

Grundårsagen til mukopolysakkaridose type II ligger i forandringer i et specifikt gen kaldet IDS, som er placeret på den lange arm af X-kromosomet ved position Xq28. Dette gen indeholder de instruktioner, som cellerne har brug for for at producere iduronat-2-sulfatase enzymet. IDS-genet strækker sig over cirka 44.000 basepar DNA og indeholder ni særskilte segmenter kaldet exoner. Når det fungerer ordentligt, guider dette gen produktionen af et protein bestående af 550 aminosyrer, der udfører det kritiske arbejde med at nedbryde dermatansulfat og heparansulfat.

Forskere har identificeret mere end 600 forskellige genetiske variationer, der kan forårsage mukopolysakkaridose type II. Disse inkluderer punktmutationer, hvor et enkelt bogstav i den genetiske kode ændres; rammeforskydningsmutationer, hvor indsættelser eller sletninger kaster læserammen af genet ud af trit; splidsningsstedemutationer, som påvirker hvordan genets segmenter sammenføjes; og deletioner, hvor dele af genet mangler helt. Nogle mutationer eliminerer enzymproduktionen fuldstændigt, mens andre reducerer den i varierende grad. Den specifikke type genetisk forandring påvirker ofte, hvor alvorlig tilstanden bliver, idet komplette gendeletioner og nonsense-mutationer typisk forårsager mere alvorlige former af sygdommen.

Overførsel af tilstanden fra forældre til børn

Mukopolysakkaridose type II følger et X-bundet recessivt arvemønster. Dette betyder, at den genetiske forandring, der er ansvarlig for tilstanden, er placeret på X-kromosomet. Kvinder, der bærer én forandret kopi af IDS-genet, oplever typisk ikke symptomer selv, fordi deres andet X-kromosom leverer nok funktionelt enzym. Disse bærerkvinder har dog 50 procents chance ved hvert svangerskab for at videregive det forandrede gen til deres børn. Hvis de får en søn, der arver det forandrede gen, vil han udvikle tilstanden. Hvis de får en datter, der arver det forandrede gen, vil hun blive bærer ligesom sin mor.

Familier, der har et barn med mukopolysakkaridose type II, eller som har en familiehistorie med tilstanden, kan drage fordel af genetisk rådgivning. Bærertest er tilgængelig for kvindelige slægtninge til ramte drenge for at afgøre, om de bærer det forandrede gen. Derudover kan prænatal test under graviditeten identificere, om det udviklende barn har arvet den genetiske forandring. Denne information hjælper familier med at træffe informerede beslutninger og forberede sig på deres barns medicinske behov.

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for mukopolysakkaridose type II er at have et biologisk familiemedlem med sygdommen. Hvis en kvinde vides at bære det forandrede IDS-gen, står enhver søn hun får overfor en 50 procents chance for at arve tilstanden. Brødre til ramte drenge kan også være i risiko, hvis deres mor er bærer. Mandligt køn i sig selv er en betydelig risikofaktor, fordi drenge kun har ét X-kromosom, hvilket betyder, at en enkelt forandret kopi af IDS-genet er tilstrækkeligt til at forårsage sygdommen.

Visse etniske befolkningsgrupper synes at have lidt højere rater af mukopolysakkaridose type II. Tilstanden er særligt almindelig i østasiatiske befolkninger, hvor den repræsenterer den hyppigst diagnosticerede form for mukopolysakkaridose. Sygdommen er dog blevet rapporteret hos individer af alle etniske baggrunde over hele verden. Nogle specifikke genetiske ændringer i IDS-genet forekommer at være mere almindelige i visse befolkningsgrupper; for eksempel har undersøgelser af kinesiske patienter identificeret flere mutationssteder, der forekommer gentagne gange i den befolkning.

Genkendelse af symptomerne

Børn med mukopolysakkaridose type II bliver født tilsyneladende raske og udvikler sig typisk normalt i løbet af deres første to leveår. De tidligste tegn dukker normalt op mellem to og fire års alderen, når forældre måske lægger mærke til forandringer i deres barns udseende. Ansigtstrækkene bliver gradvist grovere med fyldigere læber, større rundere kinder, en bred næse med udvidede næsebor og en forstørret tunge, der kan stikke ud af munden. Hovedet vokser ofte større end normalt, en tilstand kaldet makrocefali, og halsen virker kort i forhold til kroppen.

Efterhånden som glykosaminoglykaner ophober sig i luftvejene, bliver vejrtrækningsbesvær stadig mere almindelige. Stemmebåndene forstørres, hvilket giver barnets stemme en dyb, hæs kvalitet. Luftvejen indsnævres, hvilket gør vejrtrækningen vanskelig og forårsager hyppige infektioner i de øvre luftveje. Mange børn udvikler søvnapnø, hvor de oplever korte pauser i vejrtrækningen under søvn. Disse vejrtrækningsproblemer kræver ofte medicinsk indgreb for at holde luftvejen åben og funktionel.

Skelettet gennemgår talrige forandringer, efterhånden som sygdommen udvikler sig. Børn med mukopolysakkaridose type II vokser typisk med en normal hastighed indtil omkring fem års alderen, hvorefter deres vækst aftager betydeligt, hvilket fører til kort statur. Flere skeletabnormiteter udvikles, samlet betegnet som dysostosis multiplex, som inkluderer fortykkelse af visse knogler, særligt ribbenene. Led bliver stive og begrænsede i deres bevægelsesområde, en tilstand kaldet kontrakturer, hvilket betydeligt påvirker barnets mobilitet og evne til at udføre dagligdags opgaver.

Indre organer påvirkes også af ophobningen af glykosaminoglykaner. Leveren og milten forstørres betydeligt, en tilstand kendt som hepatosplenomegali, hvilket får maven til at bukke ud. Mange børn udvikler brok, især omkring navlen (navlebrok) eller i den nedre del af maven (lyskebrok). Huden bliver ofte tyk og mindre elastisk, og nogle børn udvikler karakteristiske hvide, småstenslignende hudvækster.

Høre- og synsproblemer er almindelige. De fleste børn udvikler progressivt høretab forårsaget af en kombination af hyppige øreinfektioner, væskeansamling i mellemøret og skade på det indre øres strukturer. Nogle individer oplever problemer med nethinden bagerst i øjet, hvilket fører til nedsat syn. Karpaltunnelsyndrom, karakteriseret ved følelsesløshed, prikken og svaghed i hænder og fingre, udvikles hyppigt, når ophobet materiale komprimerer nerven, der løber gennem håndleddet.

Hjertet lider betydelig skade hos mange individer med mukopolysakkaridose type II. Hjerteklapperne fejler ofte og kan ikke åbne og lukke ordentligt. Denne klapsygdom får hjertekamrene til at forstørres, en tilstand kaldet ventrikulær hypertrofi, efterhånden som hjertet arbejder hårdere for at pumpe blod. Over tid kan dette føre til unormale hjerterytmer kaldet arytmier og i sidste ende hjertesvigt. Hjertesygdom og luftvejsobstruktion repræsenterer hovedårsagerne til død i både alvorlige og mildere former af tilstanden.

To former af sygdommen

Mukopolysakkaridose type II er traditionelt opdelt i to hovedformer, der adskiller sig i sværhedsgrad og hvilke organer der er mest påvirkede. Den neuropatiske form, også kaldet den alvorlige form, forekommer hos cirka 60 procent af individer med tilstanden. I denne form bliver centralnervesystemet betydeligt involveret, med glykosaminoglykaner der ophober sig i hjernen og forårsager progressiv skade. Børn med den alvorlige form udvikler sig typisk normalt indtil omkring tre eller fire års alderen, når de begynder at vise adfærdsændringer, opmærksomhedsvanskeligheder og taleforsinkelser.

Efterhånden som den alvorlige form skrider frem, oplever børn kognitiv tilbagegang og dårlig præstation i skolen. Mellem seks og otte års alderen begynder de at miste grundlæggende funktionelle færdigheder, de tidligere havde mestret, en proces kaldet udviklingsregression. Den intellektuelle funktion fortsætter med at forringes, og mange børn udvikler kramper. Den alvorlige form skrider hurtigt frem, og individer har typisk en forventet levetid på 10 til 20 år. Kombinationen af neurologisk tilbagegang, hjertesygdom og luftvejskomplikationer viser sig i sidste ende at være dødelig.

Den ikke-neuropatiske form, også kaldet den afsvækkede eller mildere form, påvirker de resterende 40 procent af individer. I denne form forbliver centralnervesystemet minimalt påvirket eller helt skånet. Børn bevarer normal intelligens og kognitiv udvikling gennem hele deres liv. Dette betyder dog ikke, at sygdommen er uden alvorlige virkninger. Ophobningen af glykosaminoglykaner i andre organsystemer kan stadig være alvorlig og forårsage betydelige problemer med hjertet, knogler, led, luftveje og andre organer.

Individer med den ikke-neuropatiske form lever typisk længere end dem med den alvorlige form og overlever ofte til tyverne, trediverne eller endda tresserne. Nogle kan udvikle milde neurologiske symptomer i avancerede stadier af sygdommen, herunder nethindeledegenerering. På trods af bevarelsen af intellektuel funktion står disse individer stadig overfor betragtelige sundhedsudfordringer og forkortet levetid sammenlignet med den generelle befolkning, primært på grund af hjertesygdom og respiratoriske komplikationer.

Hvordan sygdommen påvirker kroppen

Det underliggende problem ved mukopolysakkaridose type II involverer cellernes manglende evne til at udføre normale vedligeholdelsesfunktioner. Hver celle i kroppen indeholder lysosomer, der fungerer som genbrugsstationer, der nedbryder og genbruger forskellige molekyler. Iduronat-2-sulfatase enzymet arbejder normalt inde i disse lysosomer for at nedbryde dermatansulfat og heparansulfat, to typer glykosaminoglykaner, der naturligt produceres, når kroppen opbygger og vedligeholder bindevæv overalt i kroppen.

Når iduronat-2-sulfatase enzymet mangler eller er til stede i utilstrækkelige niveauer, kan disse glykosaminoglykaner ikke nedbrydes. I stedet ophober de sig inde i lysosomerne, som bliver hævede og udvidede med oplagret materiale. Denne ophobning forstyrrer talrige cellulære processer, herunder celleadhæsion (hvordan celler hænger sammen), endocytose (hvordan celler optager materialer fra deres omgivelser) og transport af materialer inden i og mellem celler. Efterhånden som mere og mere materiale akkumuleres, fejler cellerne og dør til sidst, hvilket forårsager progressiv skade på væv og organer.

Virkningerne af glykosaminoglykan-ophobning varierer afhængigt af det involverede organsystem. I knogler og brusk forstyrrer ophobningen normal skeletudvikling og vækst, hvilket fører til de karakteristiske skeletabnormiteter og korte statur. I luftvejene fortykker ophobet materiale væv og indsnævrer passager, hvilket forårsager vejrtrækningsbesvær. I hjertet samler glykosaminoglykaner sig i hjerteklapper og hjertemuskelvæv, hvilket forstyrrer normal hjertfunktion. I hjernen, når den alvorlige form af sygdommen er til stede, beskadiger ophobningen neuroner og andre hjerneceller, hvilket fører til progressiv neurologisk tilbagegang.

Ophobningen af glykosaminoglykaner udløser også inflammatoriske responser i forskellige væv. Denne betændelse bidrager til vævsskade og ardannelse, hvilket forværrer de direkte effekter af materialelagring. Kombinationen af cellulær dysfunktion, mekaniske effekter fra ophobet materiale og vedvarende inflammation skaber en progressiv skadecyklus, der påvirker flere organsystemer samtidigt, hvilket forklarer hvorfor mukopolysakkaridose type II forårsager så vidtrækkende og komplekse sundhedsproblemer.

Kan mukopolysakkaridose type II forebygges?

I øjeblikket er der ingen måde at forhindre mukopolysakkaridose type II i at udvikle sig hos et barn, der har arvet det forandrede IDS-gen. Familier kan dog tage skridt til at identificere deres risiko før eller under graviditeten. Kvinder, der har en familiehistorie med tilstanden, kan gennemgå bærertest for at afgøre, om de har en forandret kopi af IDS-genet. Denne blodprøve leder efter de specifikke genetiske ændringer, der vides at forårsage tilstanden, eller måler aktiviteten af iduronat-2-sulfatase enzymet.

For kvinder, der ved, at de er bærere, er prænatal test tilgængelig under graviditeten for at afgøre, om det udviklende barn har arvet det forandrede gen. Denne test kan udføres ved hjælp af to forskellige procedurer. Chorionvillussampling involverer at tage en lille prøve af placentavæv, typisk mellem 10 og 13 ugers graviditet. Amniocentese involverer at indsamle en prøve af væsken omkring barnet, normalt udført mellem 15 og 20 ugers graviditet. Begge procedurer kan identificere, om barnet har den genetiske ændring, og hvis barnet er en dreng, om han vil udvikle mukopolysakkaridose type II.

Genetisk rådgivning giver uvurderlig støtte til familier, der overvejer at få børn, når der er en familiehistorie med mukopolysakkaridose type II. Genetiske rådgivere hjælper familier med at forstå deres risici, forklare testmuligheder og diskutere konsekvenserne af testresultater. Denne information giver familier mulighed for at træffe informerede beslutninger, der stemmer overens med deres værdier og omstændigheder. Nogle familier kan vælge at forfølge reproduktive teknologier såsom in vitro-befrugtning med genetisk testning af embryoner, hvilket giver dem mulighed for at vælge embryoner uden det forandrede gen til implantation.

Neonatalscreeningsprogrammer i nogle regioner inkluderer nu test for mukopolysakkaridose type II. Disse programmer måler aktiviteten af iduronat-2-sulfatase enzymet i blodprøver indsamlet fra nyfødte kort efter fødslen. Tidlig opdagelse gennem neonatalscreening giver mulighed for at begynde behandling, før betydelig organskade opstår, hvilket potentielt forbedrer langtidsresultaterne. Neonatalscreening for denne tilstand er dog endnu ikke universelt tilgængelig og forbliver begrænset til visse stater eller lande.