Diagnosticering af hæmofagocytisk lymfohistiocytose kræver omhyggelig evaluering af flere kliniske tegn og laboratorieprøver, da denne sjældne tilstand let kan forveksles med andre sygdomme på grund af dens ligheder med almindelige infektioner og andre tilstande.

Introduktion: Hvornår skal man søge diagnostik

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er ekstremt sjælden og rammer cirka 1 ud af 50.000 mennesker på verdensplan, selvom det reelle antal kan være højere, fordi mange tilfælde aldrig bliver diagnosticeret eller forveksles med andre tilstande.^[1] Fordi denne tilstand er så usædvanlig, genkender mange sundhedspersonaler måske ikke umiddelbart dens symptomer, hvilket kan føre til forsinkelser i diagnosticeringen. Disse forsinkelser kan have alvorlige konsekvenser, da sygdommen kan udvikle sig hurtigt uden ordentlig behandling.^[6]

Alle, der oplever vedvarende feber, som ikke reagerer på antibiotika, bør overveje at søge medicinsk udredning, især hvis det ledsages af andre bekymrende symptomer. Forældre bør være særligt opmærksomme med spædbørn og små børn, da omkring 70% af dem med primær eller familiær HLH udvikler symptomer inden deres første leveår.^[1] Tilstanden kan dog opstå i enhver alder, herunder hos teenagere og voksne, især når den udløses af infektioner, kræft eller autoimmune sygdomme.^[6]

Tidlig diagnosticering er afgørende, fordi hæmofagocytisk lymfohistiocytose hurtigt kan blive livstruende. Uden behandling kan den gennemsnitlige overlevelse være så lav som to måneder.^[6] Når symptomer tyder på HLH, er tiden af stor betydning. Jo hurtigere tilstanden identificeres og behandling påbegyndes, desto bedre er chancerne for overlevelse og bedring.

Personer, der bør søge diagnostisk udredning, omfatter dem med uforklarlige feberperioder, der varer mere end en uge, især når det kombineres med forstørrede organer som leveren eller milten, uforklarlige udslæt eller tegn på let at få blå mærker og blødning. Familiemedlemmer til en person, der er blevet diagnosticeret med primær HLH, bør også være opmærksomme på, at søskende har 25% chance for at udvikle tilstanden, hvis den er arvelig i familien, da den følger et autosomalt recessivt mønster (hvilket betyder, at begge forældre bærer et defekt gen).^[7]

Klassiske diagnostiske metoder til identifikation af HLH

Diagnosticering af hæmofagocytisk lymfohistiocytose udgør unikke udfordringer, fordi dens indledende symptomer ofte ligner mange andre mere almindelige sygdomme. Et barn med HLH kan i begyndelsen se ud til at have en simpel infektion, hvilket gør det let at overse den underliggende alvorlige tilstand. Sygdommen kan endda efterligne visse kræftformer som leukæmi og lymfom i sine tidlige stadier, hvilket gør ordentlig testning afgørende for at undgå fejldiagnoser.^[4]

Klinisk præsentation og fysisk undersøgelse

Diagnosticeringen begynder typisk med en grundig fysisk undersøgelse og gennemgang af symptomer. Læger leder efter et specifikt mønster af kliniske tegn, der tilsammen peger mod HLH snarere end andre tilstande. De mest fremtrædende træk omfatter vedvarende høj feber, som ikke forbedres med antibiotika, en forstørret milt (kaldet splenomegali) og en forstørret lever (kaldet hepatomegali).^[1] Mange patienter udvikler også hævede lymfeknuder, hududslæt og gulfarvning af huden og øjnene kendt som gulsot.^[4]

Andre observerbare symptomer kan omfatte bleg hud, let at få blå mærker med lilla eller røde pletter og usædvanlige blødninger. Nogle mennesker udvikler hævede eller blødende tandkød, der endda kan føre til tandtab. Spædbørn kan have fødeproblemer og ikke tage tilstrækkeligt på i vægt. Neurologiske symptomer er særligt bekymrende og kan omfatte krampeanfald, forvirring, ændringer i mental tilstand, problemer med koordination (kaldet ataksi), svaghed på den ene side af kroppen eller irritabilitet.^[9]

Grundlæggende laboratorieblodprøver

Blodprøver udgør rygraden i HLH-diagnostik. Disse tests afslører abnormiteter i blodcelletællinger og markører for betændelse, der hjælper med at skelne HLH fra andre tilstande. Et af de mest kritiske fund er pancytopeni, hvilket betyder lave tællinger af alle tre hovedtyper af blodceller: røde blodlegemer (der forårsager anæmi), hvide blodlegemer (især neutrofiler) og blodplader (der forårsager trombocytopeni).^[7] Når blodplader falder til farligt lave niveauer, som de ofte gør ved HLH, kan blodet ikke størkne ordentligt, hvilket udsætter patienter for risiko for indre blødninger, der kan være dødelige.^[14]

Læger måler også specifikke inflammatoriske markører i blodet. Ferritin, et protein, der opbevarer jern, bliver dramatisk forhøjet ved HLH – ofte når niveauer langt højere end set ved andre tilstande. Faktisk findes ekstremt høje ferritinniveauer kombineret med forstørret lever og milt hos næsten alle HLH-patienter.^[7] En anden nyttig markør er opløselig IL-2-receptor alfa, som kan følges over tid for at overvåge sygdomsaktivitet og respons på behandling.^[7]

Yderligere blodkemiske tests afslører forhøjede triglycerider (en type fedt i blodet) og lav fibrinogen (et protein, der er nødvendigt for blodstørkning). Nogle patienter udvikler en farlig tilstand kaldet dissemineret intravaskulær koagulation eller DIC, hvor der dannes blodpropper i hele kroppen, samtidig med at der forårsages alvorlig blødning.^[7] Leverfunktionstest viser typisk abnormiteter med forhøjede enzymer kaldet transaminaser (ALAT og ASAT) og laktatdehydrogenase.^[7]

Specialiserede immunitetstest

En af de mest værdifulde diagnostiske tests for HLH måler funktionen af naturlige dræberceller eller NK-celler, som er specialiserede hvide blodlegemer, der hjælper med at bekæmpe infektioner. Nedsat NK-celleaktivitet forekommer hos op til 90% af patienter med HLH, hvilket gør dette til en af de mest nyttige laboratorietest, der er tilgængelige.^[9] Denne test kræver dog specialiserede laboratoriefaciliteter og er muligvis ikke tilgængelig på alle medicinske centre.

Læger kan også evaluere, hvor godt cytotoksiske T-celler (en anden type immunceller) fungerer. Ved HLH bliver disse celler overaktive, men ineffektive, og producerer overdrevne mængder af kemiske budbringere kaldet cytokiner. Dette fører til det, der nogle gange kaldes en “cytokinstorm”, som forårsager udbredt betændelse og vævsskade i hele kroppen.^[6]

Vævsbiopsi og mikroskopisk undersøgelse

For at bekræfte diagnosen har læger ofte brug for at undersøge vævsprøver under et mikroskop. Det karakteristiske fund er hæmofagocytose, hvilket betyder, at visse immunceller kaldet makrofager eller histiocytter æder og ødelægger blodceller. Denne unormale aktivitet skal dokumenteres i knoglemarv, milt eller lymfeknuder for at fastslå diagnosen.^[9]

En knoglemarvsbiopsi er den mest almindelige procedure, der bruges til at lede efter hæmofagocytose. Under denne test fjerner en læge en lille prøve af knoglemarvsvæv, normalt fra hoftebenet, for at undersøge under et mikroskop. En leverbiopsi kan også udføres, hvis leverinvolvering er mistænkt.^[4] I nogle tilfælde kan læger undersøge lymfeknuder, der er blevet fjernet kirurgisk, eller kan tage prøver fra milten under andre procedurer.

Vigtigt er det, at hæmofagocytose måske ikke er synlig i de tidlige stadier af sygdommen eller i hver vævsprøve, der undersøges. Dette betyder, at hvis man ikke ser det, udelukker det ikke HLH, hvis andre kriterier er opfyldt. Gentagen prøvetagning kan være nødvendig i nogle tilfælde.^[19]

Billeddiagnostiske undersøgelser

Selvom ingen specifikke billeddannelsesmønstre definitivt diagnosticerer HLH, hjælper forskellige scanninger med at vurdere organinvolvering og komplikationer. Læger kan udføre computertomografi (CT) scanninger eller ultralydsundersøgelser for at måle størrelsen på leveren og milten og for at lede efter forstørrede lymfeknuder i hele kroppen.^[9]

Når neurologiske symptomer er til stede, udfører læger ofte billeddannelse af hjernen og kan indsamle cerebrospinalvæske gennem en lumbalpunktur (også kaldet rygmarvsprøve). Denne procedure involverer indsættelse af en nål mellem knoglerne i den nederste del af ryggen for at indsamle væske, der omgiver hjernen og rygmarven, som kan undersøges for tegn på HLH, der påvirker centralnervesystemet.^[4]

Formelle diagnostiske kriterier

For at standardisere diagnosen på tværs af forskellige medicinske centre etablerede Histiocyt Samfundet specifikke kriterier. Læger bruger et system, hvor HLH kan diagnosticeres, hvis mindst fem af følgende otte kriterier er opfyldt:^[9]

• Feber (vedvarende høj temperatur)
• Splenomegali (forstørret milt)
• Lave blodcelletællinger, der påvirker mindst to af tre celletyper (røde blodlegemer, hvide blodlegemer eller blodplader)
• Høje triglycerider i blodet eller lav fibrinogen
• Bevis for hæmofagocytose i knoglemarv, milt eller lymfeknuder
• Lav eller fraværende NK-celleaktivitet
• Ekstremt høje ferritinniveauer
• Forhøjede opløselige IL-2-receptor niveauer

Nogle medicinske centre bruger også et pointsystem kaldet HScore, som tildeler point til forskellige kliniske og laboratoriefund for at beregne sandsynligheden for, at en patient har HLH.^[10]

Genetisk testning

For patienter, der mistænkes for at have primær eller familiær HLH, spiller genetisk testning en afgørende rolle i at bekræfte diagnosen og vejlede behandlingsbeslutninger. Forskere har identificeret adskillige genetiske mutationer, der forårsager primær HLH, og som påvirker gener med navne som PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 og andre.^[1] Disse gener giver instruktioner til fremstilling af proteiner, der hjælper immunceller med at fungere ordentligt.

At finde en specifik genetisk mutation bekræfter, at HLH er arvelig snarere end erhvervet, hvilket har vigtige konseknenser for familiemedlemmer og behandlingsplanlægning. Imidlertid har ikke alle tilfælde af primær HLH en identificeret genetisk årsag endnu, og nogle genetiske former opdages måske ikke af nuværende testmetoder.^[5] Tidlig genetisk testning er særligt vigtig, fordi identifikation af arvelige former hjælper læger med at bestemme, om knoglemarvstransplantation vil være nødvendig for langsigtet overlevelse.^[10]

At skelne HLH fra andre tilstande

En af de største udfordringer ved diagnosticering af HLH er at skelne den fra tilstande med lignende præsentationer. Læger skal omhyggeligt udelukke infektioner, der kan forårsage lignende symptomer, især alvorlige bakterielle infektioner, der forårsager sepsis. Mange virale, bakterielle og svampeinfektioner kan udløse sekundær HLH eller efterligne dens symptomer.^[2]

Blodkræft, især leukæmi og lymfom, skal også udelukkes gennem passende testning. Nogle børn med HLH kan i begyndelsen se ud til at have kræft, hvilket gør knoglemarvsundersøgelse og andre kræftspecifikke tests nødvendige.^[4] Autoimmune sygdomme kan også præsentere sig med overlappende træk, hvilket tilføjer endnu et lag af diagnostisk kompleksitet.

Specifikke genetiske syndromer deler træk med HLH og skal overvejes. For eksempel er Griscelli syndrom en sjælden genetisk tilstand, der kan omfatte HLH sammen med distinkte træk som sølvgråt hår og neurologiske problemer. Andre relaterede syndromer omfatter Chediak-Higashi syndrom og Hermansky-Pudlak syndrom.^[2]

Diagnostik til kvalificering til kliniske forsøg

Når patienter med HLH overvejes til indskrivning i kliniske forsøg, kan der være yderligere diagnostiske procedurer og kriterier, der gælder ud over dem, der bruges i rutinemæssig klinisk praksis. Kliniske forsøg studerer nye behandlinger eller tilgange til håndtering af HLH, og de kræver meget specifikke og standardiserede metoder til at bekræfte diagnosen og måle sygdomsaktivitet.

De fleste kliniske forsøg kræver, at HLH-diagnosen bekræftes i henhold til de formelle HLH-2004 diagnostiske kriterier, før en patient kan deltage. Dette betyder dokumentation af mindst fem af de otte standarddiagnostiske kriterier med særlig vægt på laboratoriebekræftelse snarere end kun klinisk vurdering.^[10] Nogle forsøg kan kræve endnu mere stringent dokumentation, såsom obligatoriske genetiske testresultater eller bekræftet hæmofagocytose synlig på vævsbiopsi.

For forsøg, der studerer primær HLH, er genetisk bekræftelse af en sygdomsfremkaldende mutation ofte påkrævet. Dette sikrer, at studiepopulationen er homogen, og at resultaterne kan fortolkes specifikt for arvelige former af sygdommen. Den genetiske testning skal typisk udføres i certificerede laboratorier efter standardiserede protokoller.^[10]

Kliniske forsøg kræver også ofte baseline-målinger af specifikke biomarkører, der vil blive overvåget gennem hele undersøgelsen. Disse kan omfatte præcise målinger af ferritinniveauer, opløselige IL-2-receptorkoncentrationer og cytokinniveauer i blodet. NK-cellefunktionstest og T-celleaktivitetsanalyser kan udføres på specialiserede forskningslaboratorier for at sikre konsistens på tværs af alle studiedeltagere.^[2]

Billedundersøgelser til forsøgsindskrivning er ofte mere omfattende end rutinemæssig klinisk pleje. Forsøg kan kræve baseline MR-scanninger af hjernen for at dokumentere enhver involvering af centralnervesystemet, selv hos patienter uden åbenlyse neurologiske symptomer. CT-scanninger eller ultralydsmålinger af organstørrelser skal muligvis udføres ved hjælp af standardiserede protokoller på specifikke tidspunkter.^[9]

Nogle kliniske forsøg, der studerer nye målrettede terapier, kræver yderligere specialiseret testning. For eksempel kan forsøg, der undersøger behandlinger, der blokerer specifikke cytokiner, kræve måling af netop disse cytokiner før og under behandling. Forsøg, der tester lægemidler, der påvirker interferon-gamma, en nøglebetændelsesbudbringer i HLH, vil kræve baseline-testning af dette stof og relaterede veje.^[10]

Eksklusionskriterier for kliniske forsøg kan også involvere diagnostisk testning. Deltagere skal muligvis testes for at bekræfte, at de ikke har visse infektioner, kræftformer eller andre medicinske tilstande, der kunne interferere med undersøgelsen eller gøre det usikkert for dem at modtage den eksperimentelle behandling. Dette kan omfatte omfattende infektionsscreening, kræftspecifikke tests og evaluering af organfunktion gennem blodprøver og billeddannelse.

Tidspunktet for diagnostisk testning i forhold til behandling er også standardiseret i kliniske forsøg. Baseline-tests skal ofte være afsluttet inden for en specifik tidsramme før den første dosis af studiemedicin. Opfølgende diagnostiske tests planlægges derefter med forudbestemte intervaller for at vurdere respons på behandling og overvåge for komplikationer eller sygdomsprogression.

Knoglemarvsundersøgelser kan være påkrævet på specifikke tidspunkter under et klinisk forsøg, ikke kun ved diagnosen. Serielle knoglemarvsbiopsier hjælper forskere med at forstå, hvordan sygdommen reagerer på behandling på cellulært niveau og kan give værdifuld information om, hvorfor nogle patienter reagerer bedre end andre.

Kvalitetskontrol af diagnostisk testning er særligt vigtig i kliniske forsøg. Laboratorier, der udfører tests for forsøgsdeltagere, skal ofte opfylde specifikke akkrediteringsstandarder og skal muligvis deltage i kompetencetestprogrammer. Nogle forsøg kræver, at visse nøgletest udføres på centrale referencelaboratorier snarere end lokale hospitaler for at sikre konsistens af metoder og fortolkning på tværs af alle forsøgssteder.^[18]