Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en alvorlig tilstand, hvor immunsystemet bliver farligt overaktivt og angriber kroppens egne celler i stedet for at beskytte den. Denne sjældne sygdom, som kan ramme mennesker i alle aldre, men oftest viser sig hos spædbørn og børn, kræver øjeblikkelig medicinsk behandling for at forhindre livstruende komplikationer.

Forståelse af hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er et syndrom af sygelig immunaktivering, der forårsager ekstrem betændelse i hele kroppen. Når man bryder navnet ned, henviser “hæmofagocytisk” til opspisning af blodceller, mens “lymfohistiocytose” beskriver en ophobning og overaktivitet af visse hvide blodlegemer og immunceller. Enkelt sagt opstår HLH, når specifikke immunceller kaldet histiocytter (celler, der normalt opslugger og ødelægger skadelige indtrængere) og lymfocytter (hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner) bliver overaktive og angriber kroppen i stedet for kun mikroorganismer.^[3]

Dit immunsystem forsvarer normalt din krop mod bakterier, vira og andre trusler gennem en koordineret indsats af celler, proteiner, organer og væv. Ved HLH kan en infektion eller anden udløsende faktor få immunsystemet til at producere for mange af disse forsvarsceller. I stedet for effektivt at bekæmpe infektionen, mister disse celler deres evne til at fungere korrekt og begynder at angribe dine egne væv og organer. Immuncellerne frigiver overdrevne mængder af kemiske budbringere kaldet cytokiner, hvilket skaber det, der ofte beskrives som en “cytokinstorm”, som forårsager udbredt betændelse og skade.^[1][8]

Sygdommen påvirker flere organsystemer samtidig. Hvide blodlegemer, der skulle beskytte dig, beskadiger i stedet kritiske organer, herunder lever, milt, knoglemarv og hjerne. Disse unormalt fungerende celler angriber og ødelægger også blodceller, hvilket fører til alvorlige reduktioner i røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Uden hurtig diagnose og aggressiv behandling kan denne kaskade af immunsvigt føre til multiorgansvigt og død.^[2]

Epidemiologi: Hvor almindelig er HLH?

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er sjælden, og den nøjagtige forekomst forbliver usikker, fordi tilstanden ofte fejldiagnosticeres eller forbliver uopdaget. Sygdommen udgør diagnostiske udfordringer på grund af dens sjældenhed og det faktum, at dens symptomer kan ligne mange andre tilstande. En befolkningsbaseret undersøgelse fra England i 2018 anslog forekomsten af alle former for HLH til cirka 4,2 tilfælde pr. 1 million mennesker, selvom forskere mener, at den sande forekomst sandsynligvis er højere end rapporteret.^[7]

Primær eller familiær HLH, som er forårsaget af genetiske mutationer, forekommer hos cirka 1 ud af 50.000 børn på verdensplan om året. Denne form udgør kun omkring 25% af de diagnosticerede HLH-tilfælde. Tallene synes at stige lidt, muligvis fordi læger bliver bedre til at opdage sygdommen snarere end fordi der rent faktisk forekommer flere tilfælde.^[1][3]

De resterende 75% af diagnosticerede tilfælde repræsenterer sekundær eller erhvervet HLH, som udvikler sig som en komplikation til andre medicinske tilstande. Sekundær HLH menes at være betydeligt underdiagnosticeret, især hos voksne, fordi dens kliniske tegn og symptomer ligner sepsis og andre alvorlige inflammatoriske tilstande meget. Den sande sygdomsbyrde kan være meget højere end nuværende statistikker antyder.^[1][2]

Alders- og demografiske mønstre

HLH kan ramme alle i alle aldre, fra nyfødte til ældre voksne, men den viser distinkte mønstre baseret på sygdomstypen. Primær HLH viser sig typisk i den tidlige barndom, hvor cirka 70% af de berørte børn udvikler symptomer i løbet af deres første leveår. Medianalderen for debut af familiær HLH er mellem 3 og 6 måneder. De fleste børn med primær HLH er asymptomatiske ved fødslen, og symptomer udvikles sjældent senere i voksenalderen, selvom dette lejlighedsvis kan forekomme.^[7][11]

Sekundær HLH præsenterer sig oftere hos voksne, selvom den også kan forekomme hos børn. Nogle undersøgelser tyder på en gennemsnitsalder ved debut på 50 år for sekundær HLH hos voksne. Sygdommen påvirker både mænd og kvinder, og selvom familiær HLH er en autosomal recessiv tilstand, er familiehistorien ofte negativ på trods af dens arvelige natur.^[6][11]

Årsager til hæmofagocytisk lymfohistiocytose

Et overaktivt eller uregelmæssigt fungerende immunsystem ligger i hjertet af alle former for HLH. Sygdommen klassificeres i to hovedtyper baseret på dens underliggende årsag: primær (familiær) HLH og sekundær (erhvervet) HLH. Begge former fører til overdreven produktion af immunsystemceller, der angriber kroppen i stedet for at beskytte den, men de opstår fra forskellige mekanismer.^[1]

Primær eller familiær HLH

Primær HLH skyldes arvelige genetiske mutationer, der svækker samspillet mellem naturlige dræberceller, cytotoksiske T-celler og antigenpræsenterende celler. Disse genetiske defekter forhindrer immunsystemet i at regulere sig selv korrekt. De gener, der almindeligvis er muterede i primær HLH, omfatter PRF1 (som laver perforin-1), UNC13D, STX11, STXBP2, CD27, LYST, RAB27, SH2D1A og adskillige andre. Mindst 12 genetiske mutationer er i øjeblikket forbundet med familiær HLH.^[1][7][11]

Disse gener giver instruktioner til celler om at skabe proteiner, der hjælper immunsystemet med at ødelægge fremmede indtrængere. Når disse gener er muterede, fungerer proteinerne ikke korrekt. De hvide blodlegemer har ikke de rigtige instruktioner i deres DNA til at udføre deres arbejde, som de burde, hvilket fører til symptomerne på HLH. Primær HLH nedarves i et autosomal recessivt mønster, hvilket betyder, at et barn skal modtage et defekt gen fra begge forældre for at udvikle tilstanden. Hvert søskende til et barn med familiær HLH har 25% chance for at udvikle sygdommen, 50% chance for at bære det defekte gen uden symptomer og 25% chance for ikke at være påvirket og ikke bære gendefekten.^[1][7]

Primær HLH forekommer nogle gange i forbindelse med specifikke genetiske syndromer, der påvirker immunfunktionen, såsom Chediak-Higashi syndrom, Griscelli syndrom type 2 og Hermansky-Pudlak syndrom type 2. Disse syndromer involverer bredere abnormiteter i immunregulering og andre kropssystemer.^[2]

Sekundær eller erhvervet HLH

Sekundær HLH udvikler sig, når en underliggende medicinsk tilstand udløser en uhensigtsmæssig immunrespons. Denne form opstår, når immunsystemet forstyrres af forskellige faktorer, selvom det ikke nødvendigvis er på grund af en arvelig tilstand, der påvirker immunreguleringen. De mest almindelige udløsere for sekundær HLH omfatter infektioner, maligniteter (kræft), autoimmune sygdomme, visse lægemidler og transplantationer.^[1][2]

Infektioner er den førende udløser af sekundær HLH. Epstein-Barr-virus er den mest almindeligt forbundne infektion, men mange andre vira, bakterier, svampe og parasitter kan udløse syndromet. Hos voksne forekommer sekundær HLH ofte som en komplikation til hæmatologiske maligniteter (blodsygdomme) såsom lymfomer og leukæmier. Autoimmune tilstande, især reumatologiske sygdomme som systemisk lupus erythematosus og juvenil idiopatisk arthritis, kan også udløse HLH. Når HLH udvikler sig i forbindelse med reumatologisk sygdom, kaldes det nogle gange makrofagaktiveringsyndrom.^[1][2][10]

Risikofaktorer

Flere faktorer øger sandsynligheden for at udvikle hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Forståelse af disse risikofaktorer hjælper læger med at identificere patienter, der kan være i højere risiko, og muliggør tidligere genkendelse af sygdommen.

Familiehistorie repræsenterer en betydelig risikofaktor for primær HLH. Hvis et søskende er blevet diagnosticeret med familiær HLH, eller hvis der er en kendt historie om tilstanden i familien, er andre børn i øget risiko. Forældre, der er bærere af HLH-associerede genetiske mutationer, kan overføre de defekte gener til deres børn. Konsanguine forhold (når forældre er blodsslægtninge) øger også risikoen for at arve autosomale recessive tilstande som primær HLH.^[1][11]

Spædbørn og småbørn står over for forhøjet risiko for primær HLH, hvor de fleste tilfælde præsenterer sig i de første leveår. Dog kan mennesker i alle aldre udvikle sekundær HLH, hvor voksne er særligt modtagelige for den erhvervede form. Ældre voksne kan være i øget risiko på grund af højere forekomst af maligniteter og infektioner, der kan udløse syndromet.^[6]

Individer med visse underliggende medicinske tilstande er i højere risiko for at udvikle sekundær HLH. De med blodsygdomme, især lymfomer og leukæmier, står over for øget risiko. Mennesker med autoimmune eller reumatologiske sygdomme såsom systemisk lupus erythematosus, juvenil idiopatisk arthritis og Stills sygdom har større sandsynlighed for at udvikle HLH som en komplikation til deres underliggende tilstand. Patienter med andre primære immundefekter eller immunsystemforstyrrelser bærer også forhøjet risiko.^[1][3]

Visse infektioner øger risikoen dramatisk, især Epstein-Barr-virusinfektion, som er den mest almindelige infektiøse udløser. Andre virusinfektioner, alvorlige bakterielle infektioner (sepsis) og visse svampe- eller parasitinfektioner kan også udløse HLH. Mennesker, der er immunsupprimerede eller modtager immunsuppressive lægemidler, kan være mere sårbare over for infektioner, der kan udløse HLH.^[1][2]

Nylige medicinske behandlinger kan udgøre en risiko hos modtagelige individer. Patienter, der har gennemgået organtransplantationer eller knoglemarvstransplantationer, står over for øget risiko. Nogle lægemidler og visse former for kræftbehandling, herunder specifikke typer immunterapi, er blevet forbundet med at udløse HLH hos sårbare patienter.^[2][10]

Symptomer på HLH

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose præsenterer sig som en alvorlig sygdom med symptomer på ekstrem betændelse og multiorgandysfunktion. Symptomerne kan variere i sværhedsgrad og varierer betydeligt fra person til person, hvilket gør diagnosen udfordrende. Tidlige symptomer efterligner ofte almindelige infektioner eller andre medicinske tilstande, hvilket bidrager til forsinket genkendelse af sygdommen.^[9]

Almindelige tidlige symptomer

Vedvarende høj feber, der ikke reagerer på antibiotika, er et af de mest almindelige og karakteristiske symptomer på HLH. Denne feber er typisk vedvarende, hvilket betyder, at den fortsætter uden pauser og modstår standardbehandlinger for infektion. Mange patienter udvikler udslæt, som kan fremstå som røde pletter, purpurfarvede pletter eller andre hudforandringer. Nogle mennesker oplever gullig misfarvning af huden og øjnene, en tilstand kaldet gulsot, der indikerer leverinvolvering.^[1][4][9]

Fysisk undersøgelse afslører ofte en forstørret lever, en tilstand kaldet hepatomegali, og en forstørret milt, kendt som splenomegali. Disse organer hæver, fordi de beskadiges af de overaktive immunceller og forsøger at filtrere overdrevne mængder af ødelagte blodceller. Mange patienter udvikler også forstørrede lymfeknuder i hele kroppen, en tilstand kaldet lymfadenopati.^[1][4]

Blodrelaterede symptomer

Ødelæggelsen af blodceller forårsager flere alvorlige symptomer. Anæmi, et lavt antal røde blodlegemer, fører til svaghed, træthed og bleg hud. Patienter kan føle sig svimle eller ørhed på grund af reduceret iltleverance til væv. Trombocytopeni, et lavt blodpladeantal, forårsager let blå mærker og blødningsproblemer. Patienter kan bemærke lilla og røde pletter på deres hud, uforklarlige blå mærker eller blødende tandkød. Nogle mennesker udvikler næseblod eller bemærker blod, når de børster tænder. Lave antal hvide blodlegemer øger modtageligheden for infektioner.^[1][4]

Neurologiske symptomer

Hjernen kan blive betydeligt påvirket af HLH, hvilket fører til forskellige neurologiske symptomer. Patienter kan opleve svære hovedpiner, forvirring eller ændringer i mental status. Irritabilitet er almindelig, især hos spædbørn og småbørn, der ikke kan kommunikere deres symptomer klart. Kramper kan forekomme, når betændelsen påvirker hjerne væv. Nogle patienter udvikler problemer med koordination eller bevægelse, en tilstand kaldet ataksi. Mere alvorlige tilfælde kan udvikle sig til ændret bevidsthed eller endda koma.^[1][7][9]

Fordøjelses- og andre symptomer

Gastrointestinale symptomer er almindelige og kan omfatte mavesmerter, opkastning og diarré. Leverdysfunktionen forårsaget af HLH kan føre til hepatitis og i alvorlige tilfælde leversvigt. Spædbørn kan vise fodringsproblemer eller manglende trivsel, hvilket betyder, at de ikke tager på i vægt eller vokser som forventet. Nogle patienter mister appetitten eller oplever utilsigtet vægttab.^[9]

Livstruende symptomer

Visse symptomer indikerer, at HLH er fremskredet til et livstruende stadium og kræver øjeblikkelig akut medicinsk behandling. Vejrtrækningsbesvær, kaldet dyspnø, kan indikere respirationssvigt. Blødning bag i øjnene, kendt som retinale blødninger, repræsenterer alvorlig sygdom. Tab af bevidsthed eller koma signalerer kritisk hjerneinvolvering. Ethvert af disse alvorlige symptomer kræver øjeblikkelig vurdering på en skadestue.^[1]

Forebyggelse

Der er i øjeblikket ingen måde at forhindre hæmofagocytisk lymfohistiocytose på. Både primære og sekundære former for sygdommen opstår på grund af faktorer, der ikke kan modificeres gennem livsstilsændringer eller andre forebyggende foranstaltninger. Primær HLH skyldes genetiske mutationer, der er til stede ved fødslen, og disse genetiske faktorer kan ikke forhindres. Sekundær HLH udvikler sig som respons på udløsere som infektioner, maligniteter eller autoimmune tilstande, der selv måske ikke kan forhindres.^[1]

For familier med en kendt historie om primær HLH kan genetisk rådgivning dog give værdifuld information. Hvis et barn er blevet diagnosticeret med familiær HLH, kan genetisk testning af familiemedlemmer identificere bærere af de sygdomsfremkaldende mutationer. Denne information hjælper familier med at forstå risikoen for, at fremtidige børn udvikler tilstanden. Forældre, der er kendte bærere, kan blive informeret om deres 25% risiko for at få endnu et berørt barn ved hver graviditet. Genetisk rådgivning giver familier mulighed for at træffe informerede beslutninger om familieplanlægning og for at være opmærksomme på tidlige tegn på sygdommen hos efterfølgende børn.^[7]

Tidlig genkendelse og hurtig behandling repræsenterer den bedste tilgang til at forhindre de alvorlige komplikationer og død forbundet med HLH. Familier med en kendt historie om HLH skal sikre, at sundhedspersonale er opmærksom på denne historie, så symptomer kan genkendes hurtigt, hvis de udvikler sig. Nyfødt screening for HLH udføres ikke rutinemæssigt, men genetisk testning er tilgængelig og kan forfølges, hvis der er en familiehistorie med tilstanden.^[1]

For individer med risiko for sekundær HLH, såsom dem med underliggende autoimmune tilstande eller maligniteter, er tæt overvågning af sundhedsudbydere vigtig. Selvom udviklingen af HLH ikke kan forhindres hos disse patienter, muliggør bevidsthed om risikoen tidligere genkendelse af symptomer, hvis de opstår. Hurtig behandling af infektioner og omhyggelig håndtering af underliggende tilstande kan hjælpe med at reducere udløsere, der kan føre til HLH, selvom dette ikke definitivt er bevist at forhindre syndromet.^[2]

Patofysiologi: Hvad sker der i kroppen

Forståelse af de forandringer, der opstår i kroppen under HLH, hjælper med at forklare, hvorfor symptomerne udvikler sig, og hvorfor tilstanden er så farlig. Sygdommen repræsenterer fundamentalt et sammenbrud i den normale regulering af immunsystemets aktivering og deaktivering. Patofysiologien involverer komplekse interaktioner mellem immunceller, inflammatoriske signaler og kroppens organer.^[2]

Normal immunfunktion versus HLH

I et sundt immunrespons identificerer og ødelægger specialiserede hvide blodlegemer kaldet naturlige dræberceller og cytotoksiske T-celler celler inficeret med virus eller andre patogener. Disse dræberceller indeholder granuler fyldt med giftige proteiner, herunder et kaldet perforin, der skaber huller i målcellens membran. Når infektionen er fjernet, lukker immunresponsen normalt ned gennem en omhyggeligt kontrolleret proces. De aktiverede immunceller modtager signaler om at stoppe deres aktivitet og gennemgå programmeret celledød.^[2][10]

Ved HLH forhindrer genetiske defekter eller andre faktorer denne normale nedlukningsproces. De cytotoksiske celler kan ikke effektivt dræbe deres mål, fordi de proteiner, de har brug for, ikke fungerer korrekt. Når disse ineffektive immunceller støder på inficerede eller unormale celler, frigiver de deres kemiske budbringere (cytokiner) for at tilkalde hjælp, men de kan ikke fuldføre opgaven med at ødelægge målet. Fordi målcellerne fortsætter, fortsætter immuncellerne med at forsøge at reagere, hvilket fører til vedvarende og overdreven aktivering. Flere og flere immunceller rekrutteres og aktiveres, og de producerer stadig større mængder af inflammatoriske cytokiner.^[2][10]

Cytokinstormen

Overproduktionen af cytokiner skaber det, der beskrives som en “cytokinstorm”. Cytokiner er proteinbudbringere, der koordinerer immunresponser, men når de produceres i overdrevne mængder, forårsager de alvorlig betændelse i hele kroppen. Nøglecytokiner involveret i HLH omfatter interferon-gamma, tumor nekrose faktor-alfa, interleukin-1, interleukin-6 og interleukin-18 blandt andre. Disse inflammatoriske signaler forårsager feber, aktiverer flere immunceller og beskadiger blodkar og organer.^[3][6][10]

Den vedvarende betændelse opretholdes af den ukontrollerede aktivering af makrofager, en type histiocyt. Normalt rydder makrofager op i affald og døde celler i kroppen. Ved HLH bliver disse makrofager “vrede” og begynder at opsluge og ødelægge sunde celler, herunder røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Denne proces, kaldet hæmofagocytose (opspisning af blodceller), giver sygdommen dens navn. Ødelæggelsen af blodceller fører til de lave blodtal, der er karakteristiske for HLH.^[6]

Organskade

Kombinationen af cytokinstorm og unormal celleaktivitet forårsager udbredt vævsskade. Leveren bliver betændt og forstørret, hvilket fører til hepatitis og potentiel leversvigt. Leverfunktionsprøver viser forhøjede enzymer, og patienter kan udvikle gulsot. Milten forstørres, når den forsøger at filtrere de overdrevne mængder af ødelagte blodceller og bliver infiltreret med overaktive immunceller. Knoglemarven, hvor blodceller produceres, bliver beskadiget af indtrængende immunceller, hvilket svækker produktionen af nye blodceller og forværrer cytopenierne.^[2][7]

Hjernen kan blive alvorligt påvirket med betændelse, der forårsager kramper, forvirring og andre neurologiske symptomer. Huden kan udvikle udslæt på grund af betændelse i blodkar og aflejring af immunkomplekser. Lymfeknuderne hæver med ophobninger af aktiverede lymfocytter. Lungerne kan blive påvirket, hvilket fører til vejrtrækningsbesvær. Denne multiorganinvolvering forklarer, hvorfor HLH kan føre til multiorgansvigt og død, hvis den ikke behandles hurtigt.^[2]

Laboratorieafvigelser

De patofysiologiske ændringer i HLH producerer karakteristiske laboratoriefund. Blodprøver viser cytopenier, der påvirker flere cellelinjer. Ferritin, et protein der opbevarer jern, bliver markant forhøjet, ofte til ekstremt høje niveauer på flere tusinde eller endda titusinder, fordi det frigives fra beskadigede celler og produceres som en del af det inflammatoriske respons. Triglyceridniveauer i blodet stiger på grund af virkninger på fedtstofmetabolismen. Fibrinogen, et protein vigtigt for blodpropper, bliver udtømt, fordi det forbruges i den inflammatoriske proces. Disse laboratoriemærkører hjælper læger med at genkende og diagnosticere HLH.^[2][7]

Funktionen af naturlige dræberceller, målt gennem specialiserede laboratorieprøver, er nedsat hos op til 90% af patienter med HLH, hvilket gør dette til en af de mest nyttige diagnostiske tests. Opløselig interleukin-2 receptor, en markør for T-celleaktivering, er forhøjet og kan spores som en markør for sygdomsaktivitet. Disse abnormiteter afspejler den underliggende immunsvigt, der driver sygdomsprocessen.^[7][9]