Planocellulært karcinom i vulva er en sjælden, men alvorlig kræftform, der påvirker den ydre kvindelige kønsdel og udgør cirka 90% af alle tilfælde af vulvakræft. Denne tilstand rammer oftest ældre kvinder, hvor størstedelen af diagnoserne stilles efter det 65. år, selvom flere yngre kvinder nu diagnosticeres på grund af visse virusinfektioner.

Epidemiologi

Vulvakræft, især planocellulært karcinom, betragtes som en sjælden kræftform blandt kvinder. Ifølge data fra USA diagnosticeres der cirka 6.500 til 7.500 nye tilfælde af vulvakræft hvert år i landet^[1][2]. Dette udgør kun omkring 0,3% af alle nye kræfttilfælde årligt, hvilket svarer til en forekomst på cirka 2,6 tilfælde per 100.000 kvinder om året^[2].

Sygdommen viser et klart mønster i forhold til alder. De fleste tilfælde diagnosticeres hos kvinder i aldersgruppen 65 til 74 år, hvor medianalderen ved diagnose er omkring 68 til 69 år^[2][4]. Næsten 80% af de diagnosticerede er over 50 år, og mere end halvdelen af alle diagnoser forekommer hos kvinder over 70 år^[4]. Dette gør planocellulært karcinom i vulva primært til en sygdom hos ældre kvinder efter overgangsalderen.

Forekomsten stiger dramatisk med alderen. Mens den samlede verdensomspændende forekomst er cirka 1,8 per 100.000 kvinder, springer denne rate op til 20 per 100.000 efter 75-årsalderen^[3]. Denne markante stigning understreger, hvor tæt forbundet denne kræftform er med aldring.

Der er dog en ny tendens, der ændrer dette traditionelle billede. En stigning i humant papillomavirus-infektioner på verdensplan har ført til flere tilfælde af planocellulært vulvakarcinom hos yngre kvinder^[9]. Dette skifte betyder, at selvom sygdommen fortsat er mest almindelig hos ældre kvinder, ser sundhedspersonale flere tilfælde i yngre aldersgrupper end i tidligere årtier.

Når sygdommen diagnosticeres tidligt, er udsigterne generelt gunstige. Omkring 60% af vulvakræfttilfældene er lokaliserede ved diagnosen, hvilket betyder, at kræften ikke har spredt sig uden for vulva, og disse tilfælde har en 85% femårs-overlevelsesrate^[2]. Planocellulært karcinom udgør cirka 90% af alle vulvakræfttilfælde, hvilket gør det til langt den mest almindelige type^[2][5].

Årsager

Planocellulært karcinom i vulva udvikler sig gennem specifikke biologiske mekanismer. Kræften opstår, når celler på overfladen af vulvahuden begynder at vokse ukontrolleret^[4]. I modsætning til mange kræftformer, der har en enkelt klar årsag, kan planocellulært vulvakarcinom udvikle sig gennem to forskellige veje, hver med forskellige underliggende mekanismer.

Den første vej involverer infektion med humant papillomavirus, almindeligvis kendt som HPV, som er en virus, der kan overføres fra person til person gennem seksuel kontakt. Omkring 30% til 40% af vulvakræfttilfældene er forbundet med højrisiko-HPV^[2]. Denne virus indeholder særlige proteiner kaldet E6 og E7 onkoproteiner (kræftfremkaldende proteiner), der forstyrrer vigtige beskyttelsesmekanismer i cellerne. Specifikt inaktiverer disse virale proteiner to afgørende proteiner i cellerne kaldet p53 og RB, som normalt fungerer som tumordæmpere ved at forhindre ukontrolleret cellevækst. Når disse beskyttende proteiner slås fra, kan cellerne begynde at formere sig uden ordentlig regulering, hvilket til sidst fører til kræft^[2].

Den anden vej er ikke relateret til HPV-infektion. I stedet forekommer den typisk hos ældre kvinder og er ofte forbundet med kroniske betændelsestilstande i vulvahuden, især en tilstand kaldet lichen sclerosus^[4][9]. Disse ikke-HPV-associerede kræftformer kan også være forbundet med veldifferentieret vulvær intraepitelial neoplasi, som er en unormal celleændring, der kan gå forud for kræft. Denne vej repræsenterer flertallet af tilfældene hos ældre kvinder efter overgangsalderen og har tendens til at udvikle sig langsommere over tid.

Planocellulært karcinom i vulva dannes oftest i specifikke områder. Omkring 50% af vulvakræfttilfældene opstår i de store skamlæber, som er vulvas ydre læber. De små skamlæber, eller indre læber, er stedet for 15% til 20% af tilfældene. Klitoris og Bartholins kirtler (små kirtler, der producerer smørevæske) er mindre hyppigt involveret^[11]. I omkring 5% af tilfældene optræder læsionerne flere steder^[11].

Risikofaktorer

Flere faktorer er blevet identificeret, som øger en kvindes sandsynlighed for at udvikle planocellulært karcinom i vulva. Forståelse af disse risikofaktorer kan hjælpe kvinder og deres læger med at være opmærksomme på potentielle advarselstegn.

Stigende alder er den vigtigste risikofaktor for de fleste kræftformer, herunder planocellulært vulvakarcinom^[11]. Efterhånden som kvinder bliver ældre, især efter overgangsalderen, stiger deres risiko betydeligt. Dette er delvist grunden til, at medianalderen ved diagnose er i slutningen af 60’erne.

Infektion med humant papillomavirus er en væsentlig risikofaktor, særligt med højrisikostammer af virussen^[2][4]. HPV-infektion overføres typisk gennem seksuel kontakt, hvilket betyder, at visse seksuelle adfærdsmønstre kan påvirke risikoen. Kvinder, der har haft mange seksualpartnere, eller som begyndte at have samleje i en tidlig alder, har en højere risiko^[11]. Virussen kan forblive i kroppen i årevis og kan til sidst føre til celleforandringer, der udvikler sig til kræft.

Rygning er en anden væsentlig risikofaktor^[2]. De skadelige kemikalier i tobak kan beskadige celler overalt i kroppen, herunder dem i vulvaområdet, hvilket gør dem mere sårbare over for kræftforandringer. Kvinder, der ryger og har HPV-infektion, kan have en særlig forhøjet risiko.

Betændelsestilstande i vulva, især lichen sclerosus, udgør en vigtig risikofaktor^[2][4]. Denne kroniske hudtilstand forårsager pletter af hvid, tynd hud i kønsområdet og kan føre til kløe og ubehag. Over mange år kan den kroniske betændelse og celleforandringer forbundet med lichen sclerosus øge kræftrisikoen.

Kvinder, der tidligere har fået strålebehandling i bækkenet for anden kræft, har øget risiko^[2]. Selvom stråling er effektiv til at behandle kræft, kan den beskadige raske celler og potentielt føre til ny kræft år senere.

At have et svækket immunforsvar, hvad enten det skyldes HIV-infektion, medicin efter organtransplantation eller andre immundefekttilstande, øger sårbarheden over for vulvakræft^[2]. Et sundt immunforsvar hjælper med at eliminere unormale celler, før de bliver kræftfremkaldende, så når immunforsvaret er svækket, mindskes denne beskyttende funktion.

Kvinder med forstadie-læsioner kaldet vulvær intraepitelial neoplasi har øget risiko^[2]. Dette er områder med unormal cellevækst, der endnu ikke er blevet til kræft, men som kan udvikle sig til kræft, hvis de ikke behandles. På samme måde har kvinder med en historie med kønsvorter, som forårsages af visse HPV-typer, forhøjet risiko^[11].

En historie med unormale celleprøver eller andre gynækologiske abnormiteter kan også indikere øget risiko^[11]. Denne forbindelse afspejler sandsynligvis fælles risikofaktorer, især HPV-infektion, som kan påvirke flere områder af kønsorganerne.

Symptomer

Det er afgørende at genkende symptomerne på planocellulært karcinom i vulva for tidlig opdagelse. Det er dog vigtigt at forstå, at denne kræftform i de tidlige stadier måske slet ikke forårsager nogen mærkbare symptomer^[4]. Dette er grunden til, at regelmæssige gynækologiske kontroller er så vigtige, især for kvinder med risikofaktorer.

Det mest almindelige indledende tegn er normalt en synlig ændring i udseendet af vulvahuden. Dette kan forekomme som en bule, vortelignende hævelse eller et åbent sår på vulva^[1][4]. Læsionen udvikler sig oftest på de store eller små skamlæber, selvom den kan optræde hvor som helst på vulva^[7]. Disse vækster kan ligne buler eller knuder og kan nogle gange ligne vorter. De kan også forekomme som sår, der ikke heler^[7].

Ændringer i hudfarve er et andet vigtigt advarselstegn. Det berørte område kan se mørkere eller lysere ud end normalt, eller der kan være pletter af hvid hud^[4]. Nogle gange bliver huden fortykket eller udvikler grove pletter^[1][4]. I et beskrevet tilfælde præsenterede en 82-årig kvinde sig med rødme og hævelse af hele den store skamlæbe sammen med en sårende knude på cirka 1,7 centimeter i diameter i området af den lille skamlæbe^[3].

Vedvarende kløe i vulva, som ikke reagerer på almindelige behandlinger, er et meget almindeligt symptom^[1][4]. Denne kløe kan være intens og generende og forstyrre daglige aktiviteter og søvn. Nogle kvinder oplever også en brændende fornemmelse i vulvaområdet^[4][7].

Smerter og ømhed i vulva kan forekomme og potentielt blive værre under samleje eller ved vandladning^[1][4]. Dette ubehag kan påvirke livskvaliteten og intime forhold betydeligt.

Usædvanlig blødning fra kønsområdet, der ikke er relateret til menstruationsperioder, bør altid undersøges^[1][4]. Dette kan omfatte blødning efter sex eller spontan blødning fra vulvaområdet.

Det er værd at bemærke, at planocellulært karcinom i vulva typisk præsenterer sig som en enkelt knude eller et sår på de store eller små skamlæber. Tilhørende symptomer kan omfatte smerte, blødning, kløe, lugt eller udflåd^[3]. Nogle kvinder oplever muligvis ikke symptomer ud over den synlige læsion, især i de tidligste stadier.

Forebyggelse

Selvom ikke alle tilfælde af planocellulært karcinom i vulva kan forebygges, er der flere skridt, kvinder kan tage for at reducere deres risiko for at udvikle denne kræftform.

Vaccination mod humant papillomavirus er en af de mest effektive forebyggende foranstaltninger, der findes. HPV-vaccinen beskytter mod de højrisikostammer af virussen, der oftest er forbundet med vulva- og andre kønsdels-kræftformer. Selvom vaccinen er mest effektiv, når den gives, før en person bliver seksuelt aktiv, kan den stadig give fordele selv for dem, der allerede har været udsat for nogle HPV-typer.

At undgå tobaksbrug eller stoppe med at ryge, hvis du i øjeblikket ryger, er afgørende^[2]. Rygning øger ikke kun risikoen for vulvakræft direkte, men synes også at virke synergistisk med HPV-infektion for yderligere at øge risikoen. At stoppe med at ryge kan reducere denne risiko og giver mange andre sundhedsmæssige fordele.

At praktisere sikrere sex kan reducere risikoen for HPV-infektion. Dette omfatter at begrænse antallet af seksualpartnere og bruge barrierebeskyttelse, selvom det er vigtigt at bemærke, at HPV kan overføres selv med kondombrug, da virussen kan være til stede på hud, der ikke dækkes af et kondom.

Regelmæssige gynækologiske kontroller er afgørende for tidlig opdagelse af prækancerøse forandringer. Under disse undersøgelser kan sundhedspersonale identificere vulvær intraepitelial neoplasi eller andre abnormiteter, før de udvikler sig til kræft. Kvinder bør ikke tøve med at diskutere vulva-symptomer eller bekymringer med deres læge, selvom de virker ubetydelige eller pinlige.

For kvinder med lichen sclerosus eller andre kroniske betændelsestilstande i vulva er ordentlig behandling og regelmæssig overvågning vigtig. Disse tilstande bør behandles passende, og kvinder med disse diagnoser bør have hyppigere undersøgelser for at holde øje med bekymrende forandringer.

Kvinder, der er immunsvækkede, bør arbejde tæt sammen med deres sundhedsteam for at optimere deres immunfunktion så meget som muligt og bør have regelmæssige screeningsundersøgelser.

At være opmærksom på sin egen krop og udføre selvundersøgelser kan hjælpe med at opdage ændringer tidligt. Ved at bruge et håndspejl kan kvinder periodisk undersøge deres vulvaområde for nye knuder, buler, farveændringer eller andre abnormiteter. Alle vedvarende ændringer bør medføre et besøg hos en sundhedsprofessionel.

Patofysiologi

At forstå, hvordan planocellulært karcinom i vulva udvikler sig på celle- og molekylært niveau, hjælper med at forklare, hvorfor visse behandlinger virker, og hvorfor sygdommen opfører sig, som den gør.

Vulva består af flere typer væv, men det mest overfladiske lag består af planoceller. Dette er flade celler, der danner hudens ydre overflade. Ved planocellulært karcinom gennemgår disse celler en transformation og begynder at formere sig på en ukontrolleret måde^[2].

Som tidligere nævnt er der to hovedveje, hvorigennem planocellulært vulvakarcinom udvikler sig. I den HPV-associerede vej, som tegner sig for 30% til 40% af tilfældene, følger processen det, forskere kalder “to-hit-hypotesen” for kræftudvikling^[2]. Dette betyder, at flere genetiske ændringer skal forekomme, for at kræft kan udvikle sig. HPV-virussen bærer genetisk materiale, der producerer E6 og E7 onkoproteiner. Disse proteiner målretter og inaktiverer specifikt to kritiske tumordæmpende proteiner i menneskelige celler: p53 og RB^[2].

Under normale omstændigheder fungerer p53 og RB som cellulære bremser, der forhindrer celler i at dele sig, når de ikke bør, og udløser beskadigede celler til at selvdestruere. Når HPV’s E6 og E7 proteiner deaktiverer disse tumordæmpere, mister cellerne denne kritiske regulering. Tabet af disse beskyttende mekanismer fører til ureguleret hyperproliferation, hvilket betyder, at celler formerer sig hurtigt og uden de normale kontroller. Over tid akkumulerer disse prolifererende celler yderligere genetiske mutationer, som til sidst udvikler sig fra prækancerøse forandringer til invasiv kræft.

De morfologiske varianter forbundet med HPV-infektion omfatter basaloide og vortelige undertyper af planocellulært karcinom. Disse undertyper indeholder HPV-infektion i omkring 75% til 100% af tilfældene^[2]. Disse typer er mere almindelige hos yngre kvinder og deler mange risikofaktorer med livmoderhalskræft, herunder flere seksualpartnere og tidlig alder ved første samleje.

Den ikke-HPV-associerede vej fungerer gennem forskellige mekanismer. Denne vej er mere almindelig hos ældre kvinder og involverer typisk langvarige betændelsestilstande. Kronisk betændelse kan føre til gentagne cyklusser af vævsskade og reparation. Over mange år kan denne proces resultere i genetiske mutationer, der akkumuleres i cellerne. Kvinder med lichen sclerosus og andre epiteliale tilstande i vulvahuden kan udvikle veldifferentieret vulvær intraepitelial neoplasi, som kan udvikle sig til keratiniserende varianter af planocellulært karcinom^[3]. Disse keratiniserende varianter har tendens til at være HPV-negative og forekommer hyppigere hos ældre kvinder.

Efterhånden som kræften udvikler sig, begynder den som ændringer i det yderste cellelag. Til at begynde med forbliver disse unormale celler begrænset til overflade-epitelet – dette er det prækancerøse stadie kaldet vulvær intraepitelial neoplasi. Hvis den ikke behandles, kan disse unormale celler bryde gennem basalmembranen (et tyndt lag, der adskiller epitelet fra dybere væv) og invadere det underliggende bindevæv. Når denne invasion opstår, klassificeres tilstanden som invasivt planocellulært karcinom.

Kræftcellerne kan derefter sprede sig på flere måder. De kan vokse lokalt og strække sig ind i omkringliggende strukturer såsom vagina, urinrør eller anus. De kan også sprede sig gennem lymfesystemet og rejse til nærliggende lymfeknuder i lyskeområdet (inguinofemorale lymfeknuder). Status for disse lymfeknuder – om de indeholder kræftceller – er en af de vigtigste faktorer, der påvirker prognosen^[2]. I mere avancerede tilfælde kan kræftceller komme ind i blodbanen og sprede sig til fjerne organer, selvom dette er mindre almindeligt ved indledende diagnose.

De fysiske ændringer forårsaget af den voksende tumor forklarer mange af de symptomer, patienterne oplever. Den ukontrollerede cellevækst skaber synlige knuder eller masser. Efterhånden som tumoren udvider sig, kan den overvokse sin blodforsyning, hvilket fører til områder med vævsdød, der fremstår som sår. Tilstedeværelsen af tumoren udløser betændelse, som forårsager rødme, hævelse og kløe. Hvis tumoren eroderer blodkar, forårsager den blødning. Når tumoren involverer nerveendinger, producerer den smerte.

Disse patofysiologiske processer understreger, hvorfor tidlig opdagelse er så afgørende. Når sygdommen opdages i det prækancerøse eller tidligt invasive stadie, før betydelig spredning er sket, er behandlingen langt mere tilbøjelig til at lykkes, og mindre omfattende kirurgi kan være nødvendig.