NTRK-genfusion overekspression repræsenterer en sjælden, men vigtig genetisk forandring i kræft, hvor stykker af kromosomer indeholdende NTRK-gener brækker af og sætter sig fast på urelaterede gener, hvilket skaber unormale proteiner, der driver tumorvækst. Selvom denne fusion forekommer hos færre end 1% af de fleste solide tumorer, kan den findes på tværs af mange forskellige kræfttyper, og målrettede behandlinger specifikt designet til at blokere disse fusionsproteiner har vist bemærkelsesværdige resultater i kliniske forsøg.

Hvordan behandling virker ved NTRK-fusionspositive kræftformer

Når læger opdager, at en patients kræft har NTRK-genfusion, ændrer det hele tilgangen til behandling. Målet er ikke længere kun at bremse kræftvæksten med traditionel kemoterapi, men at målrette den specifikke molekylære abnormitet, der driver kræften. Denne fusion skaber en usædvanlig situation, hvor kroppen producerer unormale proteiner, der fungerer som en fastlåst speeder i en bil og konstant sender signaler til cellerne om at vokse og dele sig uden at stoppe. Behandlingen har til formål at afbryde dette signal ved kilden.^[1]

Behandlingsstrategien afhænger i høj grad af kræftstadiet og hvor den har spredt sig. For patienter med kræft, der kan fjernes kirurgisk, kan behandlingen kombinere operation med målrettede lægemidler. For dem med fremskreden eller metastatisk sygdom – hvilket betyder kræft, der har spredt sig til fjerne dele af kroppen – bliver målrettet terapi det primære fokus. Det smukke ved behandling af NTRK-fusionspositive kræftformer er, at de samme målrettede lægemidler kan virke på tværs af forskellige tumortyper, uanset om kræften startede i lungen, brystet, skjoldbruskkirtlen eller blødt væv. Dette kaldes en tumoragnostisk tilgang, hvilket betyder, at behandlingen er baseret på den genetiske abnormitet snarere end hvor kræften opstod.^[3]

Lægelige samfund og retningslinjer for kræftbehandling anbefaler nu testning for NTRK-fusioner i bestemte situationer, især ved sjældne kræftformer hvor disse fusioner er mere almindelige, og hos patienter hvis kræft ikke har reageret på standardbehandlinger. Beslutningen om at teste bør tage højde for sandsynligheden for at finde en fusion, tilgængeligheden af målrettede behandlinger, og hvad det ville betyde for patientens behandlingsplan.^[6]

Behandlingsvarigheden varierer betydeligt fra patient til patient. Nogle mennesker reagerer så godt på målrettet terapi, at de kan forblive på medicinen i årevis, så længe den fortsætter med at virke, og bivirkningerne forbliver håndterbare. Andre kan have behov for at skifte behandling, hvis deres kræft udvikler resistens. Nøglen er kontinuerlig overvågning gennem billeddiagnostiske scanninger og nogle gange gentagne biopsier for at spore, hvor godt behandlingen virker.^[8]

Standardbehandlingsmetoder for NTRK-fusionspositive kræftformer

Før udviklingen af lægemidler, der specifikt målretter NTRK-fusioner, modtog patienter med disse kræftformer standard kemoterapi, der var passende for deres tumortype. For eksempel ville en person med lungekræft modtage lungekræft-kemoterapi, og en person med sarkom ville modtage sarkom-kemoterapi. Denne tilgang havde ofte begrænset succes, fordi den ikke adresserede den underliggende drivkraft bag kræften.^[11]

Gennembruddet kom med udviklingen af TRK-hæmmere – lægemidler specifikt designet til at blokere de unormale proteiner skabt af NTRK-fusioner. To medicinske præparater, larotrectinib og entrectinib, er blevet godkendt af regulerende myndigheder i USA, Europa og Japan. Disse godkendelser er unikke, fordi de tillader, at lægemidlerne bruges til enhver solid tumortype, der indeholder NTRK-fusioner, uanset hvor i kroppen kræften opstod.^[8]

Larotrectinib gives typisk som en tablet, der tages to gange dagligt. Standarddosis til voksne er 100 milligram to gange om dagen, selvom læger kan justere dosis baseret på, hvor godt en patient tolererer det. I kliniske forsøg havde nogle patienter brug for dosisreduktioner på grund af bivirkninger, men opnåede stadig fremragende resultater ved lavere doser. En patient kunne for eksempel ikke tolerere den fulde dosis på grund af alvorlig kvalme og nervesmerter, men reagerede meget godt på 75 milligram to gange dagligt og oplevede en næsten fuldstændig forsvinden af lunge- og pleurasvulster over 13 måneder.^[4]

Entrectinib er en anden TRK-hæmmer, der virker på lignende måde, men har den ekstra fordel at kunne trænge ind i hjernen mere effektivt. Dette gør den særligt nyttig for patienter, hvis kræft har spredt sig til hjernen, eller ved primære hjernesvulster med NTRK-fusioner. Ligesom larotrectinib tages entrectinib oralt, normalt én gang dagligt.^[8]

Bivirkningerne ved TRK-hæmmere er generelt mildere end traditionel kemoterapi. De mest almindelige problemer, patienter oplever, omfatter svimmelhed, kvalme, træthed, ændringer i leverfunktionsprøver, vægtøgning og mild følelsesløshed eller prikken i hænder og fødder. Disse bivirkninger opstår, fordi TRK-proteiner har normale funktioner i kroppen, især i nervesystemet. Når lægemidlerne blokerer TRK-proteiner, påvirker de både kræftceller og nogle normale væv. De fleste patienter finder dog disse bivirkninger håndterbare, især sammenlignet med kemoterapi.^[8]

Resultater fra kliniske forsøg har været bemærkelsesværdige. Responsrater – det vil sige procentdelen af patienter, hvis tumorer krympede betydeligt – oversteg 75% i mange studier. Endnu vigtigere var disse responser tilbøjelige til at være varige, hvor mange patienter opretholder sygdomskontrol i længere perioder. Nogle patienter, der var i kørestol eller på iltbehandling, før de startede behandling, var i stand til at vende tilbage til normale aktiviteter inden for uger.^[12]

Varigheden af behandling med TRK-hæmmere er individualiseret. I modsætning til kemoterapi, som typisk gives i et bestemt antal cyklusser, fortsætter målrettet terapi, så længe den virker, og patienten tolererer den godt. Nogle patienter er forblevet på disse medicinske præparater i flere år uden, at deres kræft har udviklet sig. Regelmæssig overvågning med CT-scanninger eller andre billeddiagnostiske tests, typisk hver par måneder, hjælper læger med at vurdere, om behandlingen fortsat er effektiv.^[14]

Innovative behandlinger undersøgt i kliniske forsøg

Mens første generations TRK-hæmmere som larotrectinib og entrectinib har transformeret behandlingen for NTRK-fusionspositive kræftformer, erkendte forskere tidligt, at resistens kunne udvikle sig. Dette sker, når kræften finder måder at vokse på trods af lægemidlet, ofte ved at udvikle nye mutationer i selve NTRK-genet. For at adressere denne udfordring bliver anden generations TRK-hæmmere udviklet og testet i kliniske forsøg.^[8]

En lovende anden generations hæmmer er LOXO-195, nu kendt under andre betegnelser i igangværende forsøg. Dette lægemiddel blev specifikt designet til at overvinde resistensmutationer, der udvikler sig hos patienter, som oprindeligt reagerede på første generations TRK-hæmmere, men hvis kræft til sidst udviklede sig. Lægemidlet virker ved at binde til TRK-proteinet på en anden måde, hvilket gør det muligt at blokere proteinet, selv når resistensmutationer er til stede. Tidlige kliniske forsøgsresultater viste, at nogle patienter, hvis kræft var holdt op med at reagere på larotrectinib eller entrectinib, opnåede nye tumorresponser, da de blev skiftet til LOXO-195.^[8]

En anden anden generations hæmmer under undersøgelse er TPX-0005. Denne medicin bliver testet i Fase I og Fase II kliniske forsøg. Fase I forsøg fokuserer primært på at bestemme, hvilken dosis der er sikker, og identificere potentielle bivirkninger, mens Fase II forsøg undersøger, om lægemidlet faktisk virker til at krympe tumorer. TPX-0005 blev designet til at have aktivitet mod flere resistensmekanismer, der kan udvikle sig under behandling med første generations TRK-hæmmere.^[8]

Forskning har også undersøgt, om andre lægemidler, der påvirker relaterede signalveje, kan hjælpe med at overvinde resistens eller forbedre effektiviteten af TRK-hæmmere. Da NTRK-fusioner aktiverer flere nedstrøms signalveje i celler – herunder veje involverende proteiner kaldet MAPK/ERK og PI3K/AKT – undersøger nogle forsøg kombinationer af TRK-hæmmere med lægemidler, der blokerer disse andre veje. Teorien er, at blokering af flere veje samtidigt kan forhindre kræftceller i at finde alternative vækst signaler.^[10]

Interessant nok har forskning afsløret, at NTRK-fusionspositive tumorer kan være mere aggressive end andre tumorer med forbedret evne til at sprede sig til fjerne steder. Studier med laboratorie celledyrkninger viste, at NTRK-fusioner fremmer en proces kaldet epitel-mesenkymal transition (EMT), hvor kræftceller får evnen til at migrere og invadere omgivende væv lettere. Forståelsen af denne proces har fået forskere til at undersøge, om lægemidler, der målretter cellernes migrationsmaskineri, kan supplere TRK-hæmmere. I laboratorieeksperimenter blokerede en TRK-hæmmer kaldet larotrectinib (også omtalt som larolutinib i nogle forskningsmæssige sammenhænge) med succes migrations- og invasionsevnerne hos NTRK-fusionspositive kræftceller.^[2]

Kliniske forsøg bliver udført i flere lande, herunder USA, forskellige europæiske nationer, Kina og Japan. Patientberettigelse kræver typisk bekræftelse af en NTRK-fusion gennem molekylær testning, bevis for fremskreden eller metastatisk kræft, og ofte tidligere behandling med mindst én standardterapi. Nogle forsøg indskriver specifikt patienter, hvis kræft har udviklet sig på første generations TRK-hæmmere, mens andre tester, om anden generations hæmmere kan fungere som initial terapi.^[6]

Et innovativt undersøgelsesområde involverer forståelse af, hvilke patienter der med størst sandsynlighed vil udvikle resistens og hvorfor. Forskere har opdaget, at når kræftceller udvikler resistens, erhverver de ofte specifikke mutationer i den del af NTRK-proteinet, hvor lægemidlet binder – kinasedomænet. Disse mutationer ændrer proteinets form lige nok til, at første generations hæmmere ikke længere kan tilslutte sig effektivt. Dog involverer ikke alle resistensmekanismer disse mutationer. Nogle tumorer finder helt andre vækstveje for at omgå det blokerede TRK-signal. Igangværende forskning har til formål at identificere disse alternative resistensmekanismer, så passende kombinationsterapier kan udvikles.^[8]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Første generations TRK-hæmmere
  • Larotrectinib er en oral medicin, der tages to gange dagligt, typisk ved 100 milligram per dosis, selvom justeringer kan foretages for tolerabilitet, samtidig med at effektiviteten opretholdes
  • Entrectinib administreres én gang dagligt og har fordelen ved at krydse blod-hjerne-barrieren, hvilket gør den nyttig ved hjernemetastaser eller primære hjernesvulster
  • Begge lægemidler virker ved at blokere de unormale TRK-fusionsproteiner, der driver kræftvækst, med responsrater, der overstiger 75% i kliniske forsøg
  • Bivirkninger inkluderer generelt svimmelhed, kvalme, træthed, ændringer i leverfunktionen, vægtøgning og milde nerverelaterede symptomer
  • Behandlingen fortsætter, så længe kræften reagerer, og bivirkningerne forbliver håndterbare, hvor nogle patienter forbliver på terapi i årevis
• Anden generations TRK-hæmmere
  • LOXO-195 blev specifikt designet til at overvinde resistensmutationer, der udvikler sig under første generations TRK-hæmmer terapi
  • TPX-0005 bliver testet i Fase I og II forsøg for patienter med resistent sygdom
  • Disse medicinske præparater binder til TRK-proteiner forskelligt, hvilket gør det muligt for dem at virke, selv når resistensmutationer er til stede
  • Tidlige forsøgsresultater viser tumorresponser hos nogle patienter, hvis kræft udviklede sig på larotrectinib eller entrectinib
• Traditionel kemoterapi
  • Før TRK-hæmmere blev tilgængelige, modtog patienter standard kemoterapi baseret på deres specifikke tumortype
  • Kemoterapi forbliver en mulighed for patienter, hvis kræft ikke indeholder NTRK-fusioner, eller som udvikler resistens over for TRK-hæmmere
  • Responsrater med kemoterapi er generelt lavere end med målrettede TRK-hæmmere for fusionspositive kræftformer
• Kombinationsterapier under undersøgelse
  • Nogle kliniske forsøg kombinerer TRK-hæmmere med lægemidler, der målretter nedstrøms signalveje som MAPK/ERK eller PI3K/AKT
  • Rationalet er at blokere flere vækst signaler samtidigt, potentielt forhindre eller forsinke resistens