Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Larotrectinib Sulfate

Larotrectinib sulfat, også kendt som Vitrakvi, er et målrettet kræftlægemiddel, der undersøges i flere kliniske forsøg til behandling af forskellige kræfttyper med NTRK-genændringer. Dette lægemiddel hæmmer TRK-enzymer (tropomyosin receptor kinase), som kan være afgørende for kræftcellers vækst og overlevelse. De kliniske forsøg omfatter både voksne og børn med forskellige former for solid kræft og blodkræft, der bærer specifikke NTRK1-, NTRK2- eller NTRK3-fusioner eller amplifikationer.

Indholdsfortegnelse

Hvad er Larotrectinib?

Larotrectinib sulfat er et eksperimentelt kræftlægemiddel, der også er kendt under navnene Vitrakvi, LOXO-101 og ARRY-470[1][2][3]. Dette lægemiddel tilhører en gruppe af medicin kaldet målrettede terapier, som specifikt angriber bestemte molekyler i kræftceller frem for at påvirke alle celler i kroppen[1].

Larotrectinib er udviklet til at behandle kræftpatienter, hvis tumorer har specifikke genetiske ændringer kaldet NTRK-fusioner[1][2]. Lægemidlet gives som oral medicin – enten som kapsler eller som væske – hvilket gør det nemt for patienter at tage derhjemme[1][2][3].

Hvordan Virker Larotrectinib?

Larotrectinib virker ved at blokere TRK-enzymer (tropomyosin receptor kinase), som er proteiner der sender vigtige signaler i celler[1][2]. Når NTRK-gener fusionerer med andre gener i kræftceller, produceres abnorme TRK-proteiner, som får cellerne til at vokse og dele sig ukontrolleret[1].

Ved at hæmme disse TRK-enzymer kan larotrectinib stoppe kræftcellers vækst og få dem til at dø[1][2]. Dette gør lægemidlet særligt effektivt hos patienter med NTRK1, NTRK2 eller NTRK3 fusioner[1][2][3].

Aktuelle Kliniske Forsøg

Der pågår flere vigtige kliniske forsøg med larotrectinib verden over. Disse studier er designet til at teste lægemidlets sikkerhed og effektivitet hos forskellige patientgrupper.

Fase 2 Basket-studier

Et af de største forsøg er et fase 2 basket-studie, som undersøger larotrectinib hos voksne patienter med forskellige solide kræfttyper, der har NTRK-fusioner[1]. Dette studie omfatter patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk kræft[1].

Et andet betydningsfuldt studie fokuserer på patienter med NTRK-amplifikation – en anden type genetisk ændring hvor NTRK-generne kopieres flere gange end normalt[1]. Dette forsøg undersøger, om larotrectinib også kan hjælpe disse patienter.

Pædiatriske Forsøg

Flere studier er specifikt designet til børn og unge patienter. Et fase 1/2 studie undersøger larotrectinib hos børn fra fødsel til 21 år med fremskreden solid kræft eller primær central nervesystem-kræft[2].

Et særligt forsøg fokuserer på børn med nydiagnosticeret højgradig gliom (en aggressiv form for hjernekræft) med NTRK-fusioner, hvor larotrectinib gives alene eller i kombination med kemoterapi[7].

Pediatric MATCH Program

Larotrectinib indgår også i det store Pediatric MATCH-program, som bruger genetisk testning til at matche børn med kræft til den mest passende målrettede behandling[3][4]. I dette program får børn med NTRK-fusioner tilbudt behandling med larotrectinib.

Behandlede Sygdomme og Tilstande

Larotrectinib undersøges til behandling af et bredt spektrum af kræfttyper, der har NTRK-fusioner:

Solide Tumorer

  • Infantil fibrosarkom – en sjælden form for bløddelskræft hos spædbørn[2]
  • Bløddelssarkomer – kræft i bindevæv som muskler og sener[5][6]
  • Skjoldbruskkirtlkræft[5][6]
  • Lunger kræft (ikke-småcellet lungekræft)[5][6]
  • Tarmer kræft[5][6]
  • Spytkirtlekræft[5][6]
  • Galdevejskræft[5][6]
  • Nyrekræft[3][4]
  • Æggestokkræft[3][4]

Central Nervesystem Tumorer

  • Gliomer – forskellige typer hjernekræft[2][3][7]
  • Medulloblastom[3]
  • Ependymom[3]
  • Højgradig gliom inklusive diffust intrinsisk pons gliom (DIPG)[7]

Blodkræft

  • Akut leukæmi der er vendt tilbage efter tidligere behandling[2]
  • Non-Hodgkin lymfom[3][4]

Andre Sjældne Kræfttyper

Patientgrupper i Forsøgene

Aldersgrupper

Larotrectinib-forsøgene omfatter både børn og voksne:

  • Pædiatriske patienter: Fra fødsel til 21 år[2][3]
  • Voksne patienter: 18 år og ældre[1][5]
  • Spædbørn: Særlige studier for de mindste patienter med infantil fibrosarkom[2]

Sygdomsstadium

Forsøgene inkluderer patienter på forskellige stadier af deres sygdom:

  • Lokalt fremskreden kræft – kræft der har spredt sig til nærliggende væv[1][5]
  • Metastatisk kræft – kræft der har spredt sig til fjerne dele af kroppen[1][5]
  • Recidiverende kræft – kræft der er vendt tilbage efter tidligere behandling[2][3]
  • Refraktær kræft – kræft der ikke reagerer på standardbehandling[3][4]
  • Nydiagnosticeret kræft – særligt hos børn med visse hjernekræftformer[2][7]

Behandlingsplaner og Doser

Administration og Dosering

Larotrectinib gives som oral medicin, hvilket betyder at patienterne kan tage det gennem munden derhjemme[1][2]. Lægemidlet findes i forskellige former:

  • Kapsler til ældre børn og voksne[1][2]
  • Flydende opløsning til små børn eller patienter der har svært ved at synke kapsler[2][5]
  • Administration gennem nasogastrisk sonde eller PEG-sonde hvis nødvendigt[2][3]

Behandlingsregime

Den typiske behandlingsplan følger dette mønster:

  • Frekvens: To gange dagligt (BID)[1][2][3]
  • Cykluslængde: 28 dage pr. cyklus[1][2][3]
  • Kontinuerlig dosering: Medicin tages hver dag i hele cyklussen[1][2]
  • Behandlingsvarighed: Op til 2 år eller indtil sygdommen forværres[2][3]

Doser og Justerin

Doserne varierer afhængigt af patientens alder, vægt og tolerance:

  • Maksimal daglig dosis: Op til 200 mg pr. dag[5][6][7]
  • Individuel tilpasning: Doser justeres baseret på patientens respons og bivirkninger[2]
  • Dose-eskalering: I fase 1-studier testes forskellige doser for at finde den optimale[2]

Forsøgsmål og Effektmål

Primære Mål

De primære mål for larotrectinib-forsøgene fokuserer på at vurdere behandlingens effektivitet og sikkerhed:

Objektiv Responsrate (ORR)

Det vigtigste mål i de fleste forsøg er at måle objektiv responsrate, som er procentdelen af patienter hvis tumorer formindskes betydeligt eller forsvinder helt[1][2][5]. Dette måles ved hjælp af:

  • RECIST v1.1 kriterier for solide tumorer[1][5]
  • RANO kriterier for hjernekræft[1][2][7]
  • Uafhængig radiologisk vurdering for at sikre objektive resultater[1][5]

Sikkerhed og Tolerabilitet

Alle forsøg overvåger nøje patienternes sikkerhed ved at registrere:

  • Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) i fase 1-studier[2][6]
  • Bivirkninger graderet efter CTCAE v5.0 standarder[1][2][7]
  • Alvorlige bivirkninger der kræver hospitalisation eller er livstruende[1][2]

Sekundære Mål

De sekundære mål giver yderligere vigtige informationer om behandlingens værdi:

Varighed af Respons (DOR)

Responsvarigheden måler, hvor længe tumorformindskningen varer hos patienter, der reagerer på behandlingen[1][2][5]. Dette hjælper med at vurdere behandlingens langvarige effekt.

Progressionsfri Overlevelse (PFS)

Progressionsfri overlevelse måler tiden fra behandlingsstart indtil kræften forværres eller patienten dør[1][2][3]. Dette er et vigtigt mål for behandlingens evne til at forsinke sygdomsprogression.

Samlet Overlevelse (OS)

Samlet overlevelse følger patienter for at se, hvor lang tid de lever efter behandlingsstart[1][2][5]. Dette er det ultimative mål for en kræftbehandlings værdi.

Klinisk Gavnrate (CBR)

Klinisk gavnrate inkluderer patienter med komplet respons, delvis respons eller stabil sygdom i mindst 16 uger[1][2][5]. Dette mål anerkender, at selv stabilisering af kræft kan være gavnligt.

Specielle Mål for Børn

Pædiatriske forsøg har yderligere mål, der er særligt relevante for børn:

  • Sygdomskontrolrate – inkluderer både respons og stabil sygdom[7]
  • Kirurgiske resultater – vurdering af muligheden for mindre omfattende operationer efter behandling[2]
  • Knoglehelbred – særlig overvågning af børns knoglevækst og -udvikling[2][6]
  • Livskvalitet – måling af børns og families velbefindende under behandling[2][6]

Sikkerhed og Bivirkninger

Overvågning af Sikkerhed

Patienternes sikkerhed er førsteprioritet i alle larotrectinib-forsøg. Forsøgslægerne følger patienterne tæt gennem regelmæssige besøg og tests:

  • Månedlige konsultationer i de første måneder af behandlingen[1][2]
  • Blodprøver til overvågning af organfunktion[1][2]
  • Bildediagnostik til vurdering af tumorrespons og eventuelle komplikationer[1][2]
  • Kontinuerlig rapportering af alle bivirkninger til sundhedsmyndighederne[1][2]

Laboratorie- og Organfunktionskrav

Før patienter kan deltage i forsøgene, skal de opfylde specifikke krav til organfunktion:

Leverfunktion

  • AST/ALT mindre end 2,5 gange den øvre normalgrænse[1][5]
  • Bilirubin mindre end 2,5 gange den øvre normalgrænse[1][5]
  • Særlige hensyn for patienter med levermetastaser[1]

Nyrefunktion

  • Kreatinin mindre end 2 gange den øvre normalgrænse[1][5]
  • Glomerulær filtrationshastighed på mindst 30 ml/min eller 70 ml/min/1,73m² for børn[1][6][7]

Knoglemarv og Blodtal

  • Neutrofile granulocytter mindst 1000/mm³[6][7]
  • Trombocytter mindst 100.000/μL[6][7]
  • Hæmoglobin over 8 g/dL[6][7]

Lægemiddelinteraktioner

Larotrectinib kan påvirkes af andre lægemidler, særligt dem der påvirker CYP3A4-enzymer i leveren:

  • Stærke CYP3A4-hæmmere må ikke bruges samtidig, da de kan øge larotrectinib-niveauerne farligt[1][5]
  • Stærke CYP3A4-inducer må heller ikke bruges, da de kan mindske larotrectinibs effektivitet[1][5]
  • Antiepileptika der inducerer enzymer er generelt forbudt, men nogle kan tillades på stabil dosis[6]

Krav til Deltagelse

Genetiske Krav

Det absolute krav for deltagelse i larotrectinib-forsøg er dokumentation af specifikke genetiske ændringer:

NTRK-fusioner

Patienter skal have bekræftede NTRK-fusioner identificeret gennem avancerede laboratorietests:

  • Next-generation sequencing (NGS) – den mest omfattende metode[1][2][5]
  • FISH (fluorescens in situ hybridisering) – især til ETV6-rearranger i infantil fibrosarkom[2][6]
  • RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction)[2][6]
  • CLIA-certificerede laboratorier eller tilsvarende kvalitetsstandarder[1][5]

NTRK-amplifikationer

Et særligt forsøg fokuserer på patienter med NTRK-amplifikationer, hvor generne kopieres flere gange end normalt[1]. Disse patienter skal også have positiv pan-TRK immunhistokemi[1].

Tidligere Behandling

For Voksne

Voksne patienter skal have:

  • Modtaget standardbehandling passende for deres tumortype[1][5]
  • Progression efter mindst én linje systemisk behandling[4][5]
  • Ingen tilfredsstillende alternative behandlinger tilgængelige[1][5]

For Børn

Børn kan inkluderes i forskellige scenarier:

  • Recidiverende eller refraktær kræft efter standardbehandling[2][3]
  • Nydiagnosticeret sygdom i særlige tilfælde som infantil fibrosarkom[2]
  • Lokalt fremskreden sygdom hvor omfattende kirurgi ville være invaliderende[2]
  • Nydiagnosticeret højgradig gliom med NTRK-fusioner[7]

Performance Status

Patienter skal have tilstrækkelig funktionsevne til at deltage:

  • ECOG performance status ≤ 3 for voksne[1][5]
  • Karnofsky ≥ 50% for børn over 16 år[2][6][7]
  • Lansky ≥ 50% for børn under 16 år[2][6][7]

Udelukkelseskriterier

Visse tilstande udelukker patienter fra forsøgene af sikkerhedsmæssige årsager:

Tidligere TRK-hæmmerbehandling

  • Tidligere progression under godkendte eller forsøgs-TRK-hæmmere[5][6]
  • Undtagelse: Patienter der stoppede efter mindre end 28 dage på grund af intolerance[5][6]

Hjernemetastaser

  • Symptomatiske hjernemetastaser er ikke tilladt[1][5]
  • Asymptomatiske hjernemetastaser kan være acceptable[1][5]
  • Primær hjernekræft er tilladt i pædiatriske forsøg[2][3]

Infektioner og Immunsuppression

  • Aktive infektioner grad ≥ 2 efter CTCAE[1][5]
  • HIV-infektion[1][5]
  • Hepatitis B eller C medmindre virusmængden er ikke-målelig[1][5]
  • Organtransplantation i anamnesen[6]

Kardiovaskulære Tilstande

  • Myokardieinfarkt inden for 3 måneder[1][5]
  • Slagtilfælde inden for 3 måneder[1][5]
  • Ukontrolleret hypertension[1][5]
  • Forlænget QTc-interval > 480 millisekunder for børn[6]
Aspekt Detaljer
Lægemiddelnavn Larotrectinib sulfat (Vitrakvi, LOXO-101, ARRY-470)
Målgruppe Børn og voksne med NTRK-fusion positive kræfttyper
Administration Oral (kapsler eller væske), 2 gange dagligt
Behandlingsvarighed Op til 2 år eller indtil sygdomsprogression
Primære mål Objektiv responsrate, sikkerhed, progressionsfri overlevelse
Kræfttyper Solid kræft, hjernekræft, blodkræft med NTRK-fusioner
Forsøgsfaser Fase 1, 2 og kombinationsstudier
Virkningsmekanisme Hæmmer TRK-enzymer der driver kræftcellevækst

FAQ

  • Hvad er larotrectinib, og hvordan virker det? Larotrectinib er et målrettet kræftlægemiddel, der blokerer TRK-enzymer (tropomyosin receptor kinase). Det virker ved at stoppe signaler i kræftceller, som har ændringer i NTRK-generne, og dermed forhindre cellerne i at vokse og dele sig.
  • Hvilke kræfttyper behandles med larotrectinib i kliniske forsøg? Larotrectinib undersøges til behandling af mange forskellige kræfttyper, herunder infantil fibrosarkom, forskellige solide tumorer, hjernekræft, blodkræft, og andre kræftformer der har NTRK-fusioner eller amplifikationer. Det kan bruges til både børn og voksne.
  • Hvordan gives larotrectinib i kliniske forsøg? Larotrectinib gives som oral medicin (gennem munden) enten som kapsler eller som flydende opløsning. Det tages normalt to gange dagligt i 28-dages cykler. Til børn kan det også gives gennem sonde hvis nødvendigt.
  • Hvad er NTRK-fusioner, og hvorfor er de vigtige? NTRK-fusioner er genetiske ændringer i kræftceller, hvor dele af NTRK1-, NTRK2- eller NTRK3-generne smelter sammen med andre gener. Disse fusioner kan få kræftceller til at vokse ukontrolleret, og lægemidler som larotrectinib kan målrette disse specifikke ændringer.
  • Hvor længe varer behandling med larotrectinib i kliniske forsøg? Behandlingsvarigheden varierer afhængigt af det specifikke forsøg, men mange studier fortsætter behandlingen i op til 2 år eller indtil sygdommen forværres. Patienter følges tæt for at vurdere, om behandlingen virker og er sikker.

Igangværende kliniske forsøg for Larotrectinib Sulfate

  • Test af lægemidlet larotrectinib til børn med nyopdaget ondartet hjernetumor (højgradsgliom) med NTRK-genmutation

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland

  • Undersøgelse af lægemidlet larotrectinib til behandling af børn med NTRK-positive tumorer

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tjekkiet Danmark Frankrig Tyskland Irland Italien +3

  • Undersøgelse af lægemidlet larotrectinib til behandling af kræftsvulster med NTRK-genændring hos voksne

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark Frankrig Tyskland Portugal Spanien Sverige

Ordliste

  • NTRK-fusion: En genetisk ændring hvor dele af NTRK-gener (NTRK1, NTRK2 eller NTRK3) smelter sammen med andre gener, hvilket kan føre til ukontrolleret cellevækst
  • TRK-enzymer: Tropomyosin receptor kinase – proteiner der sender signaler i celler og kan påvirke cellevækst og overlevelse
  • Målrettet behandling: Kræftbehandling der specifikt angriber bestemte molekyler eller genændringer i kræftceller frem for at påvirke alle celler
  • Objektiv responsrate (ORR): Procentdelen af patienter hvis tumorer formindskes betydeligt eller forsvinder helt som følge af behandlingen
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Den tid en patient lever uden at kræften forværres efter start af behandling
  • RECIST-kriterier: Standardiserede målemetoder til at vurdere om en tumor responderer på behandling, forbliver stabil eller vokser
  • Infantil fibrosarkom (IFS): En sjælden form for bløddelskræft der hovedsageligt rammer spædbørn og små børn
  • Amplifikation: En genetisk ændring hvor et gen kopieres flere gange end normalt, hvilket kan føre til øget produktion af bestemte proteiner
  • CLIA-certificering: En amerikansk standard for laboratoriekvalitet der sikrer nøjagtige og pålidelige genetiske tests
  • Bivirkninger: Uønskede effekter af medicin der kan variere fra milde til alvorlige og påvirke forskellige organsystemer

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04879121
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03834961
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03213704
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03155620
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02465060
  6. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-laegemidlet-larotrectinib-til-behandling-af-born-med-ntrk-positive-tumorer/
  7. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-laegemidlet-larotrectinib-til-born-med-nyopdaget-ondartet-hjernetumor-hojgradsgliom-med-ntrk-genmutation/