Hereditært angioødem med C1-esteraseinhibitormangel er en sjælden genetisk sygdom, der forårsager anfald af smertefuld hævelse i forskellige dele af kroppen, herunder ansigt, lemmer, mave og potentielt livstruende områder som hals og luftveje. Denne tilstand påvirker familier på tværs af generationer og bringer uforudsigelige og nogle gange invaliderende anfald, der kan vare i flere dage.

Hvor almindelig er denne tilstand

Hereditært angioødem forårsaget af C1-esteraseinhibitormangel anslås at påvirke cirka 1 ud af 50.000 mennesker på verdensplan^[3]. Dette gør det til en sjælden sygdom, selvom den faktiske forekomst kan være højere, fordi mange tilfælde ikke bliver diagnosticeret eller forveksles med andre tilstande. Sygdommen påvirker mennesker af alle etniske baggrunde lige meget, uden præference for nogen bestemt race eller geografisk gruppe^[10].

Tilstanden begynder typisk at vise symptomer i barndommen eller ungdomsårene, hvor de fleste mennesker oplever deres første anfald i løbet af de første to årtier af livet^[5]. Symptomerne viser sig almindeligvis først mellem 5 og 11 års alderen, og cirka 40 procent af de berørte oplever deres første episode inden 5-årsalderen^[2]. Omkring 75 procent af patienterne har mindst én episode inden 15-årsalderen^[4]. Tidlig debut af symptomer kan tyde på et mere alvorligt forløb af sygdommen gennem hele livet^[2].

Både mænd og kvinder påvirkes af denne sygdom, da den følger et arvemønster, der ikke favoriserer det ene køn frem for det andet. Hyppigheden og sværhedsgraden af anfald kan forværres i ungdomsårene og fortsætter typisk gennem hele en persons liv^[2].

Hvad forårsager denne sygdom

Hereditært angioødem med C1-esteraseinhibitormangel er forårsaget af ændringer, kaldet varianter eller mutationer, i et specifikt gen. Genet hedder SERPING1, som giver instruktioner til at lave et protein kendt som C1-inhibitor (eller C1-INH)^[3]. Dette protein spiller en afgørende rolle i kontrollen af betændelse og immunrespons i kroppen.

Mere end 150 forskellige mutationer i SERPING1-genet er blevet identificeret hos mennesker med denne tilstand^[5]. Disse mutationer kan være af forskellige typer, herunder missense, nonsense, frameshift, deletion og insertion mutationer. Hver af disse typer påvirker, hvordan C1-inhibitorproteinet laves, eller hvordan det fungerer, når det er produceret.

Der er to hovedtyper af hereditært angioødem forårsaget af C1-inhibitorproblemer. Ved Type I, som tegner sig for omkring 85 procent af alle tilfælde, producerer kroppen ikke nok C1-inhibitorprotein^[2]. De genetiske mutationer ved Type I fører til proteiner, der enten er ufuldstændige eller foldede forkert, og derfor ikke kan frigives ordentligt fra cellerne. Blodniveauerne af C1-inhibitor hos disse patienter er typisk kun 5 til 30 procent af det normale, snarere end de 50 procent, man måske ville forvente ved kun at have ét fungerende gen^[10].

Ved Type II, som repræsenterer omkring 15 procent af tilfældene, produceres C1-inhibitorproteinet i normale eller endda forhøjede mængder, men proteinet fungerer ikke korrekt^[7]. Disse mutationer forekommer typisk ved eller nær proteinets aktive sted, hvor det udfører sin funktion. Det defekte protein kan frigives til blodbanen, men det kan ikke udføre sit arbejde med at kontrollere betændelse.

Sygdommen nedarves i et autosomalt dominant mønster^[3]. Dette betyder, at det er nok at have kun én kopi af det ændrede gen i hver celle for at forårsage sygdommen. En person med hereditært angioødem har 50 procents chance for at videregive tilstanden til hvert af deres børn. Dog opstår op til 25 procent af tilfældene som spontane mutationer, hvilket betyder, at de sker for første gang hos en person uden familiehistorie med tilstanden^[10].

Hvem har højere risiko

Den mest betydningsfulde risikofaktor for at udvikle hereditært angioødem med C1-esteraseinhibitormangel er at have en familiehistorie med tilstanden. Fordi denne sygdom er genetisk, har børn af berørte forældre 50 procents chance for at arve det ændrede gen og udvikle sygdommen^[3]. Omkring 75 procent af mennesker med denne tilstand har en familiehistorie med angioødem^[2].

At have genmutationen betyder dog ikke, at en person er garanteret at have hyppige eller alvorlige anfald. Hyppigheden og sværhedsgraden af anfald varierer meget, selv blandt medlemmer af samme familie^[3]. Nogle mennesker kan opleve anfald ugentligt, mens andre kan gå måneder mellem episoder.

Visse livssituationer og eksponeringer kan øge risikoen for at få et anfald hos mennesker, der allerede har tilstanden. Fysisk traume, selv mindre skader som dem der opstår under tandbehandling eller tungepiercing, kan udløse hævelsesanfald^[4]. Kirurgi af enhver art er en velkendt udløser for anfald.

Infektioner, særligt virusinfektioner, kan udløse anfald^[4]. Følelsesmæssig stress og psykologiske faktorer spiller også en rolle i at udløse episoder. Nogle mennesker bemærker, at kuldeeksponering kan fremkalde hævelse^[4].

For kvinder påvirker hormonelle faktorer tilstanden betydeligt. Graviditet kan udløse anfald, og hyppigheden af episoder kan forværres i ungdomsårene, når hormonelle ændringer er betydelige^[2]. Lægemidler, der indeholder østrogen, herunder p-piller og hormonbehandling, er kendt for at forværre tilstanden og øge anfaldshyppigheden^[4]. Visse blodtryksmedicin, specifikt angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere, kan også udløse episoder og bør typisk undgås^[2].

Visse fødevarer kan udløse anfald hos nogle individer, selvom specifikke udløsere varierer fra person til person. Hård motion og menstruation er også blevet identificeret som potentielle udløsere for hævelsesanfald^[2].

Genkendelse af symptomerne

Kendetegnet ved hereditært angioødem er tilbagevendende anfald af hævelse, medicinsk kendt som angioødem. Denne hævelse er tydeligt forskellig fra allergiske reaktioner. Den er ikke-pittende, hvilket betyder, at når man trykker på det hævede område, efterlader det ikke en fordybning. Vigtigt er, at hævelsen ikke er forbundet med nældefeber, kløe eller rødme^[2]. Denne mangel på allergiske træk hjælper med at skelne hereditært angioødem fra andre årsager til hævelse.

Hævelsen kan forekomme i flere områder af kroppen. Mere end 90 procent af mennesker med denne tilstand udvikler hævelse, der påvirker huden, særligt ansigt, læber, lemmer (især hænder og fødder) og kønsorganer^[2]. Ansigtshævelse kan undertiden udvide sig til at involvere halsen, hvilket er særligt bekymrende. Hævelsen er ofte ledsaget af smerte og kan midlertidigt påvirke funktionen af den hævede kropsdel.

Hævelse af de øvre luftveje er en af de mest frygtede komplikationer ved hereditært angioødem. Dette kan påvirke tungen, den bløde gane eller strubehovedeet (larynx). Når luftvejen hæver, kan en person opleve stridor, som er en gispende eller høj lyd ved indånding^[2]. Andre advarselstegn omfatter hæshed, savlen og stemmeændringer. Hævelse bag tænderne har større sandsynlighed for at udvikle sig til farlig luftvejsobstruktion end hævelse foran tænderne^[2]. Omkring 50 procent af mennesker med hereditært angioødem oplever mindst én episode, der involverer halsen i løbet af deres levetid^[7]. Tidligere, da behandlinger ikke var tilgængelige, resulterede sådanne anfald i dødsrater på op til 30 procent^[7].

Abdominale anfald er en anden almindelig manifestation af denne tilstand. Hævelse kan påvirke slimhinden i fordøjelseskanalen og forårsage alvorlige mavesmerter, kvalme, opkastning og diarré^[2]. Smerten kan være intens nok til, at mennesker undertiden gennemgår unødvendige kirurgiske procedurer, herunder fjernelse af blindtarmen, fordi symptomerne forveksles med andre abdominale nødstilfælde. Disse abdominale episoder kan føre til dehydrering og kollaps, hvis de er alvorlige^[2].

Omkring en tredjedel af mennesker oplever advarselstegn, før et anfald begynder. Disse prodromale symptomer kan omfatte træthed, influenzalignende symptomer, fordøjelsesbesvær eller en prikkende fornemmelse i det område, der vil hæve^[2]. Nogle mennesker udvikler et karakteristisk ikke-kløende udslæt kaldet erythema marginatum enten før eller under et anfald^[3].

Uden behandling når anfald typisk deres maksimale intensitet omkring 24 timer efter start og aftager derefter gradvist over 48 til 72 timer^[2]. I gennemsnit har ubehandlede individer hævelsesanfald hver første til anden uge, og de fleste episoder varer omkring tre til fire dage^[3]. Dog varierer hyppigheden og varigheden betydeligt mellem individer.

Forebyggelse af anfald

Selvom hereditært angioødem ikke kan helbredes, kan flere strategier hjælpe med at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af anfald. Fordi tilstanden er genetisk, kan den ikke forebygges hos børn født af berørte forældre, men kendskab til tilstanden giver mulighed for tidligere diagnose og behandling.

At undgå kendte udløsere er en vigtig forebyggelsesstrategi for mennesker, der er blevet diagnosticeret. At identificere personlige udløsere gennem omhyggelig sporing af anfald kan hjælpe individer med at undgå situationer eller eksponeringer, der har tendens til at fremkalde hævelse. Dette kan omfatte at undgå visse lægemidler, især dem der indeholder østrogen eller ACE-hæmmere^[2].

Håndtering af stress gennem afslapningsteknikker, rådgivning eller andre stressreduktionsmetoder kan hjælpe nogle mennesker med at reducere anfaldshyppigheden. Det er essentielt at være forsigtig med fysisk traume og tage særlige forholdsregler før tandarbejde eller kirurgiske procedurer. Sundhedspersonale kan give forebyggende behandling før planlagte procedurer, der kan udløse anfald^[10].

Profylaktisk medicin er tilgængelig for mennesker, der oplever hyppige anfald. Dette er medicin, der tages regelmæssigt for at forhindre episoder i at forekomme. Nogle af disse er attenuerede androgener, som er syntetiske hormoner, der kan øge C1-inhibitorproduktionen. En anden mulighed er regelmæssig erstatningsterapi med C1-inhibitorkoncentrater^[10]. Nyere profylaktisk medicin, der virker gennem forskellige mekanismer, er også blevet tilgængelig i de seneste år.

Uddannelse er en afgørende komponent i forebyggelsen. Mennesker med hereditært angioødem bør læres at genkende tidlige advarselstegn på anfald, især dem der involverer luftvejen. De bør forstå, hvornår de skal søge akut pleje og have en individualiseret behandlingsplan. Fordi 75 procent af tilfældene har en familiehistorie, kan screening af familiemedlemmer føre til tidlig diagnose og hurtig behandling, hvilket potentielt kan forhindre alvorlige komplikationer^[2].

Hvordan kroppen påvirkes

At forstå, hvad der sker i kroppen under hereditært angioødem, hjælper med at forklare, hvorfor symptomer opstår. C1-inhibitorproteinet fungerer normalt som en bremse på flere systemer i kroppen, der fremmer betændelse. Det blokerer aktiviteten af visse proteiner, der ellers ville forårsage overdreven betændelse^[3].

Når der ikke er nok fungerende C1-inhibitor, bliver flere kaskade-systemer i kroppen overaktive. Et af disse er komplementsystemet, som er en del af immunforsvaret. Uden tilstrækkelig C1-inhibitor til at regulere det, bliver komplementsystemet uhensigtsmæssigt aktiveret. Et andet påvirket system kaldes kontaktsystemet, som involverer et protein kaldet plasma kallikrein^[6].

Overaktiviteten af plasma kallikrein er særligt vigtig ved hereditært angioødem. Når C1-inhibitorniveauerne er lave, eller proteinet ikke fungerer ordentligt, øges plasma kallikrein-aktiviteten. Denne øgede kallikrein-aktivitet udløser frigivelsen af overdrevne mængder bradykinin^[6].

Bradykinin er et kraftfuldt stof, der påvirker blodkar. Det får væggene i blodkar til at blive mere permeable, hvilket betyder, at de bliver lækagefyldte. Når blodkarsvægge bliver lækagefyldte, slipper væske, der normalt forbliver inde i karrene, ud i det omgivende væv. Denne væskeophobning i væv er, hvad der forårsager den synlige hævelse under et anfald^[3].

Stedet, hvor bradykinin frigives, bestemmer, hvor hævelsen opstår. Når det påvirker blodkar i huden, resulterer det i synlig hævelse af ansigt, hænder eller andre kropsdele. Når det påvirker blodkar i slimhinden i tarmene, lækker væske ind i tarmvæggen og bughulen, hvilket forårsager den alvorlige mavesmerte, der er karakteristisk for abdominale anfald. Når det påvirker halsen eller luftvejen, opstår den livstruende hævelse af disse strukturer.

Fordi hereditært angioødem er forårsaget af en mangel på et regulatorisk protein snarere end en allergisk reaktion, involverer det ikke immunoglobulin E (IgE), som er det antistof, der er ansvarligt for allergiske reaktioner^[8]. Dette er grunden til, at mennesker ikke udvikler nældefeber eller kløe, og hvorfor allergilægemidler ikke virker for denne tilstand.

Uforudsigeligheden af anfald relaterer sig til det faktum, at forskellige udløsere kan aktivere kontaktsystemet og komplementvejen. Dog opstår mange anfald uden nogen identificerbar udløser, hvilket gør tilstanden særligt udfordrende at leve med. Sværhedsgraden af anfald kan variere baseret på, hvor meget bradykinin der frigives, og hvor i kroppen frigivelsen sker.