Ataksi-telangiektasi er en sjælden arvelig sygdom, der langsomt tager en persons evne til at koordinere bevægelser væk, samtidig med at immunsystemet svækkes og risikoen for kræft øges. Tilstanden påvirker børn fra deres tidligste år og får dem til at vakle, når de går, og gradvist miste kontrollen over kroppens bevægelser. Små ansamlinger af blodkar viser sig i deres øjne, hvilket giver dem et karakteristisk udseende, der hjælper læger med at genkende sygdommen.

Epidemiologi

Ataksi-telangiektasi er en ekstremt sjælden tilstand, der påvirker mennesker over hele verden. Studier estimerer, at cirka 1 ud af hver 40.000 til 100.000 mennesker på verdensplan bliver født med denne tilstand^[1][3]. Sygdommen favoriserer ikke det ene køn frem for det andet og påvirker mænd og kvinder lige meget^[7]. På samme måde forekommer tilstanden på tværs af alle racer og etniske baggrunde uden præference.

Selvom selve sygdommen er sjælden, er det at bære en enkelt kopi af det muterede gen mere almindeligt, end mange mennesker er klar over. Cirka 1 procent af befolkningen i USA bærer en ændret kopi af ATM-genet, som er det gen, der er ansvarligt for denne tilstand^[1][3]. I nogle undersøgelser er bærerfrekvensen blevet estimeret til at være så høj som 2,8 procent i USA^[13]. Disse bærere udvikler ikke den fulde sygdom, fordi de har en normal kopi af genet, der kompenserer for den ændrede. Men hvis to bærere får børn sammen, har deres barn en chance på en ud af fire for at arve to ændrede kopier og udvikle ataksi-telangiektasi.

Årsager

Ataksi-telangiektasi er forårsaget af mutationer i et specifikt gen kaldet ATM-genet, som står for ataksi-telangiektasi muteret gen^[3]. Dette gen er placeret på kromosom 11, specifikt ved position 11q22-23^[4][5]. ATM-genet giver instruktioner til fremstilling af et protein, der spiller en afgørende rolle i opretholdelsen af sundheden hos celler i hele kroppen.

ATM-proteinet fungerer som en supervisor, der hjælper med at kontrollere, hvordan celler deler sig og reparerer skader på deres DNA. DNA er instruktionsmanualen inde i hver celle, der fortæller kroppen, hvordan den skal formes og fungere korrekt. Når DNA-strenge brækker eller bliver beskadiget, genkender ATM-proteinet dette problem og aktiverer enzymer, der reparerer de ødelagte strenge^[3]. Denne reparationsproces er afgørende for at holde celler stabile og forhindre dem i at dø eller blive kræftfremkaldende.

Når ATM-genet er muteret, producerer det enten et protein, der ikke fungerer ordentligt, eller det formår slet ikke at producere proteinet^[4]. Uden funktionelt ATM-protein kan celler ikke effektivt reparere DNA-skader. Dette fører til, at celler bliver ustabile og til sidst dør. Cerebellum, som er den del af hjernen, der er ansvarlig for at koordinere bevægelser og opretholde balance, er særligt sårbar over for tabet af ATM-protein^[3]. Efterhånden som cellerne i cerebellum dør, mister personen gradvist evnen til at kontrollere sine bevægelser på en glidende måde.

Ataksi-telangiektasi nedarves i et autosomalt recessivt mønster^[3][7]. Dette betyder, at et barn skal arve to kopier af det muterede ATM-gen, en fra hver forælder, for at udvikle tilstanden. Forældre, der hver især bærer en muteret kopi, viser typisk ikke nogen symptomer på sygdommen selv, men de kan videregive mutationen til deres børn. Når begge forældre er bærere, har hvert af deres børn en 25 procents chance for at arve begge muterede gener og udvikle ataksi-telangiektasi.

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for at udvikle ataksi-telangiektasi er genetisk arv. Et barn er i risiko, hvis begge forældre bærer en muteret kopi af ATM-genet. Der er ingen kendte miljøfaktorer, livsstilsvalg eller adfærd, der øger eller mindsker risikoen for at udvikle denne tilstand, da den udelukkende er bestemt af genetik.

For forældre, der ved, at de er bærere af ATM-genmutationen, eller som allerede har et barn med ataksi-telangiektasi, kan genetisk rådgivning og testning hjælpe dem med at forstå risiciene for fremtidige graviditeter^[4]. Test kan udføres, før en baby bliver født, for at fastslå, om de har arvet to kopier af det muterede gen. Nogle familier kan vælge at forfølge præimplantations genetisk testning eller testning under tidlig graviditet for at træffe informerede beslutninger om deres reproduktive muligheder.

Mens bærere af en enkelt ATM-genmutation ikke udvikler ataksi-telangiektasi, tyder forskning på, at de kan stå over for andre sundhedsrisici. Kvindelige bærere ser især ud til at have en højere risiko for at udvikle brystkræft^[3][4]. Graden af kræftrisiko forbundet med at bære en ATM-mutation afhænger af typen af mutation involveret, hvor nogle typer giver højere risici end andre. Bærere kan også have en øget risiko for at udvikle koronararteriesygdom og andre former for kræft^[7].

Symptomer

Symptomerne på ataksi-telangiektasi begynder typisk at vise sig i den tidlige barndom, normalt før femårsalderen, og de forværres gradvist over tid^[2][3]. Forældre bemærker ofte først problemer, når deres lille barn begynder at gå. I stedet for at gå stabilt, kan barnet svaje, vakle eller vippe. De kan virke ustabile, når de sidder uden støtte eller står stille, såsom når de børster tænder ved vasken^[20].

Det kendetegnende symptom, der giver tilstanden dens navn, er ataksi, hvilket betyder vanskeligheder med at koordinere bevægelser. Børn med ataksi-telangiektasi har problemer med at kontrollere deres kropsbevægelser på en glidende måde. De kan have svært ved at gå, problemer med balance og besvær med at koordinere deres hænder^[1][3]. Efterhånden som de bliver ældre, udvikler de ufrivillige rykvise bevægelser kaldet chorea, muskeltrækninger kendt som myoklonus og forstyrrelser i nervefunktionen kaldet neuropati^[1][3].

Talen bliver utydelig og svær at forstå. De fleste børn med ataksi-telangiektasi udvikler aldrig fuldstændig normal tale, fordi de har problemer med artikulation og har en tendens til at lægge vægt på de forkerte stavelser eller dele af ord^[1]. Efterhånden som tilstanden skrider frem, bliver synkning svær og farlig, hvilket øger risikoen for, at mad eller væske kommer ned i lungerne.

En anden særpræg er problemer med at bevæge øjnene korrekt. Mange børn udvikler okulomotorisk apraksi, hvilket betyder, at de ikke kan bevæge deres øjne jævnt fra side til side for at se på forskellige genstande^[1][2]. I stedet for bare at bevæge deres øjne, skal de dreje hele hovedet for at se på noget nyt. Nogle børn har også rykvise, ufrivillige øjenbevægelser kaldet nystagmus.

Den anden del af tilstandens navn kommer fra telangiektasier, som er små ansamlinger af udvidede blodkar, der skaber et zigzag- eller edderkopplignende mønster. Disse viser sig typisk mellem 4 og 8 års alderen og dukker op på de hvide dele af øjnene og får dem til at se blodskudte ud, samt på soleksponerede hudområder såsom kinder og ører^[1][4].

Immunsystemet er betydeligt påvirket hos mennesker med ataksi-telangiektasi. Tilstanden svækker både det humorale immunsystem (som producerer antistoffer) og det cellulære immunsystem (som bruger T-celler til at bekæmpe infektioner)^[8][20]. Dette fører til hyppige infektioner, især i ørerne, bihulerne og lungerne. Kroniske lungeinfektioner og luftvejsproblemer er almindelige, og mange mennesker udvikler bronkitis og lungebetændelse gentagne gange^[1][2].

Vækst og udvikling påvirkes ofte. Børn med ataksi-telangiektasi kan opleve dårlig vækst, forsinket pubertet og reproduktiv dysfunktion^[1][4]. Nogle udvikler type 2-diabetes, og for tidlig gråning af håret er almindeligt^[2]. Personer med denne tilstand føler sig også trætte lettere end andre.

Et af de mest bekymrende aspekter ved ataksi-telangiektasi er den dramatisk øgede risiko for kræft. Cirka en tredjedel af personer med denne tilstand udvikler kræft, mest almindeligt leukæmi eller lymfom^[4][13]. Yngre børn har en tendens til at udvikle akut lymfatisk leukæmi, mens ældre patienter kan udvikle andre typer kræft, herunder mave-, bryst-, æggestok-, lever- og livmoderkræft^[13].

Et andet bemærkelsesværdigt symptom er forhøjede niveauer af alfa-fetoprotein (AFP) i blodet. Dette protein er normalt forhøjet hos gravide kvinder, men omkring 95 procent af personer med ataksi-telangiektasi har AFP-niveauer over 10 nanogram pr. milliliter^[3][4]. Årsagen til denne stigning og hvilke effekter den måtte have er ikke godt forstået.

Personer med ataksi-telangiektasi er også ekstremt følsomme over for ioniserende stråling, såsom røntgenstråler og gammastråler^[2][3]. Dette betyder, at standarddoser af stråleterapi eller visse kemoterapi-lægemidler kan forårsage alvorlige, nogle gange dødelige reaktioner. Denne følsomhed gør behandling af kræft hos disse personer særligt udfordrende.

Forebyggelse

Fordi ataksi-telangiektasi er en genetisk tilstand, der bestemmes ved undfangelsen, er der ingen livsstilsændringer, vaccinationer, kosttilskud eller andre forebyggende foranstaltninger, der kan forhindre nogen, der har arvet to muterede ATM-gener, i at udvikle sygdommen. Men familier, der ved, at de bærer ATM-genmutationen, har muligheder for at forebygge tilstanden hos fremtidige børn.

Genetisk rådgivning anbefales stærkt til par, der er bærere af en ATM-genmutation, eller som allerede har et barn med ataksi-telangiektasi^[4]. En genetisk rådgiver kan hjælpe familier med at forstå den 25 procents risiko for at få endnu et berørt barn og diskutere tilgængelige reproduktive muligheder. Test kan identificere, om et foster har arvet to kopier af det muterede gen, hvilket gør det muligt for familier at træffe informerede beslutninger om graviditeten.

Præimplantations genetisk testning er tilgængelig for familier, der bruger in vitro-befrugtning. Denne teknik gør det muligt at teste embryoner for ATM-mutationerne, før de implanteres, hvilket sikrer, at kun embryoner uden to muterede kopier vælges^[4]. Denne tilgang kan give bærerforældre mulighed for at få børn, der ikke vil blive påvirket af ataksi-telangiektasi.

For personer, der allerede er diagnosticeret med ataksi-telangiektasi, kan visse forebyggende foranstaltninger hjælpe med at reducere komplikationer. Regelmæssig overvågning for infektioner og hurtig behandling med antibiotika kan forhindre luftvejsinfektioner i at blive alvorlige. Nogle læger anbefaler regelmæssige injektioner af gamma-globulin, som giver antistoffer til at hjælpe med at bekæmpe infektioner^[2][9]. Det er afgørende at undgå unødvendig eksponering for røntgenstråler og andre kilder til ioniserende stråling på grund af den øgede følsomhed over for strålingsskader.

Kræftscreening er en vigtig forebyggende strategi for personer med ataksi-telangiektasi på grund af deres forhøjede kræftrisiko. Regelmæssig medicinsk overvågning kan hjælpe med at opdage kræft tidligt, når den måske er mere behandlelig, selvom følsomheden over for stråling og visse kemoterapilægemidler komplicerer behandlingsmulighederne^[11].

Patofysiologi

Patofysiologien ved ataksi-telangiektasi centrerer sig om tabet af funktion af ATM-proteinet og de udbredte cellulære konsekvenser, der følger. ATM-proteinet tilhører en familie af proteiner kaldet phosphatidylinositol-3-kinase-relaterede kinaser, som spiller kritiske roller i at kontrollere celledeling, transportere proteiner inden i celler og reagere på DNA-skader^[5].

Når DNA-strenge brækker, hvilket sker naturligt under celledeling og som reaktion på forskellige miljømæssige påvirkninger, fungerer ATM-proteinet som en først-hjælper. Det genkender det ødelagte DNA og aktiverer en kaskade af cellulære reaktioner. Proteinet fosforylerer (tilføjer fosfatgrupper til) adskillige andre proteiner, der er involveret i at reparere DNA, stoppe celledeling, indtil reparationer er fuldført, eller udløse celledød, hvis skaden er for alvorlig til at rette^[8].

Ved ataksi-telangiektasi resulterer mutationer i ATM-genet typisk i, at der enten ikke produceres noget ATM-protein, eller et protein, der ikke kan fungere korrekt. Oftest er mutationerne protein-afkortende eller tab-af-funktion-varianter, der fører til fuldstændig fravær af ATM-proteinet^[4]. Uden dette protein kan celler ikke korrekt opdage og reparere DNA-skader, især dobbeltstrengs DNA-brud, som er den farligste type DNA-skade.

Manglende evne til at reparere DNA-skader har flere dybe konsekvenser. For det første akkumuleres beskadiget DNA i celler, hvilket gør dem ustabile. Denne ustabilitet fører til kromosomal ustabilitet og brud, hvor kromosomer fragmenteres eller omarrangeres unormalt^[8]. Til sidst dør celler med for meget DNA-skade. Denne celledød er særligt ødelæggende i cerebellum, hvor neuroner (hjerneceller) ikke kan erstattes, når de er gået tabt. Den progressive død af cerebellære neuroner forårsager den forværrede ataksi, der kendetegner sygdommen.

Det er stadig uklart, hvorfor cerebellum er så særligt sårbar over for tabet af ATM-protein, især da proteinet er vigtigt for alle celler i kroppen^[3][13]. Cerebellum viser dog specifikke mønstre af degeneration, især i områder kaldet den frontale og posteriore vermis og begge hemisfærer^[4]. Hjernebilledundersøgelser afslører cerebellar atrofi, hvilket betyder, at cerebellum skrumper, efterhånden som neuroner dør.

Akkumuleringen af DNA-skade forklarer også den dramatisk øgede risiko for kræft. Når celler ikke kan reparere DNA-skader eller genkende, når skaden er for alvorlig, kan de fortsætte med at dele sig på trods af at have mutationer. Disse mutationer kan akkumuleres og til sidst føre til ukontrolleret cellevækst, som er kræft^[3]. De typer kræft, der er mest almindelige ved ataksi-telangiektasi—leukæmi og lymfom—involverer blod- og immunsystemsceller, som deler sig hyppigt og derfor er særligt modtagelige for akkumuleret DNA-skade.

Immunsystemproblemerne ved ataksi-telangiektasi skyldes flere faktorer. Thymus, et organ, der er afgørende for udviklingen af T-celler (en type hvide blodlegemer), udvikler sig ofte unormalt eller undlader at modnes korrekt hos personer med denne tilstand. B-celler, som producerer antistoffer, fungerer også dårligt. Tilsammen skaber disse defekter en kombineret immundefekt, der gør mennesker modtagelige for gentagne infektioner^[20].

Den forsinkede pubertet og reproduktive dysfunktion, der ses ved ataksi-telangiektasi, skyldes det, der kaldes gonadal dysgenese, hvilket betyder, at reproduktionsorganerne ikke udvikler sig normalt^[6]. Det endokrine system, som producerer hormoner, påvirkes også, hvilket fører til vækstproblemer og metaboliske problemer som diabetes.

Årsagen til telangiektasierne—de udvidede blodkar, der giver tilstanden en del af dens navn—er ikke fuldt forstået. Disse viser sig, når celler i blodkarets vægge akkumulerer skade og muligvis som en del af for tidlige aldringsprocesser (progeriske ændringer), der påvirker flere kropssystemer^[6]. De forhøjede alfa-fetoprotein-niveauer forbliver et mysterium, uden nogen klar forklaring på, hvorfor dette protein stiger, eller hvilken rolle det måtte spille i sygdomsprocessen.