Aktiveret PI3-kinase delta-syndrom – Diagnostik – Oversigt over information og klinisk forskning

Aktiveret PI3K delta syndrom (APDS) er en sjælden immunsygdom, der ofte begynder i den tidlige barndom med hyppige infektioner i ørerne, bihulerne og lungerne. Fordi symptomerne ligner andre immunsygdomme, kan det tage år at få stillet diagnosen, men genetisk testning giver et endeligt svar og åbner døren til forståelse af denne komplekse tilstand.

Introduktion: Hvem bør undersøges

Hvis du eller dit barn oplever hyppige infektioner, der bliver ved med at komme tilbage, især i ørerne, bihulerne eller lungerne, kan det være tid til at overveje mere detaljeret testning. Aktiveret PI3K delta syndrom, ofte kaldet APDS, er en tilstand, der påvirker immunsystemet og gør det svært for kroppen at bekæmpe bakterier og vira. Udfordringen er, at APDS ofte ligner andre immunproblemer, hvilket betyder, at mange mennesker lever med symptomerne i årevis, før de får den rigtige diagnose.^[1]

Læger bør overveje at teste for APDS, når nogen har en kombination af symptomer, der ikke helt passer sammen på den sædvanlige måde. For eksempel kan et barn, der ikke bare får gentagne luftvejsinfektioner, men også har hævede lymfeknuder, en forstørret milt eller usædvanlige vækster i luftvejene eller tarmene, have APDS snarere end en mere almindelig immundefekt.^[2] Voksne kan også få diagnosticeret APDS, nogle gange efter år med at blive behandlet for andre tilstande, fordi alvoren af symptomerne varierer meget fra person til person. Nogle mennesker med APDS har alvorlige, livstruende infektioner, mens andre kun oplever milde symptomer eller slet ingen.^[2]

Det er især vigtig at søge diagnostisk testning, hvis flere usædvanlige helbredsproblemer optræder sammen. Disse kan omfatte tilbagevendende sinopulmonale infektioner (infektioner i bihulerne, ørerne eller lungerne), virusinfektioner, der ikke vil forsvinde (såsom herpesvira), fordøjelsesproblemer, der ligner inflammatorisk tarmsygdom, eller autoimmune tilstande, hvor kroppen angriber sit eget væv.^[3] Hvis et familiemedlem allerede er blevet diagnosticeret med APDS, bør andre pårørende også blive testet, selv hvis de føler sig raske, fordi tilstanden er arvelig, og familiemedlemmer kan bære den genetiske ændring uden at vise symptomer.^[1]

⚠️ Vigtigt

At skelne APDS fra andre primære immundefekter kan være svært, fordi mange symptomer overlapper hinanden. Før APDS blev opdaget i 2013, blev patienter ofte diagnosticeret med Almindelig Variabel Immundefekt (CVID) eller en anden antistofmangel. Derfor er det afgørende at føre detaljerede optegnelser over dine symptomer og deres hyppighed for at hjælpe din læge med at stille den korrekte diagnose.

Børn er ofte de første til at vise tegn på APDS, typisk før deres første fødselsdag, med øreinfektioner, øvre luftvejsinfektioner eller lungebetændelse, der bliver ved med at vende tilbage trods behandling.^[10] Over tid kan disse gentagne infektioner beskadige luftvejene og føre til en tilstand kaldet bronkiektasi, hvor gangene fra luftrøret til lungerne bliver permanent udvidede og ardannede.^[2] At genkende mønstret tidligt og søge passende testning kan hjælpe med at forebygge denne type langvarig skade.

Diagnostiske metoder: Identifikation af APDS og skelnen fra andre tilstande

Rejsen til en APDS-diagnose begynder ofte med tegn på, at noget er galt med immunsystemet, men at finde det nøjagtige problem kræver flere trin. Mange mennesker med APDS gennemgår først standardblodprøver, der kontrollerer niveauerne af forskellige typer antistoffer, også kaldet immunglobuliner. Disse proteiner hjælper kroppen med at genkende og bekæmpe infektioner. Ved APDS finder læger typisk lave niveauer af visse antistoffer (IgG, IgA og IgE) og usædvanligt høje niveauer af en anden type kaldet IgM.^[14]

Når blodprøveresultater viser disse usædvanlige antistofmønstre sammen med symptomer som gentagne infektioner eller hævede lymfeknuder, begynder læger at mistænke en primær immundefekt. Men disse fund alene kan ikke bekræfte APDS, fordi flere andre immunsygdomme giver lignende resultater. Det er her, genetisk testning bliver afgørende.^[1]

Genetisk testning er den eneste måde definitivt at diagnosticere APDS på.^[1] Denne test leder efter specifikke ændringer, kaldet varianter eller mutationer, i to gener: PIK3CD og PIK3R1. Disse gener giver instruktioner til at lave dele af et enzym kaldet fosfatidylinositol 3-kinase delta, eller PI3K delta kort sagt. Dette enzym spiller en vital rolle i udviklingen og funktionen af immunceller, især B-celler og T-celler, som er typer af hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner.^[2]

Der er to typer APDS, afhængigt af hvilket gen der er påvirket. APDS type 1 (APDS1) er forårsaget af ændringer i PIK3CD-genet, mens APDS type 2 (APDS2) skyldes ændringer i PIK3R1-genet.^[3] De genetiske varianter, der findes ved APDS, klassificeres som “funktionsforøgende” ændringer, hvilket betyder, at de får PI3K delta-enzymet til at være overaktivt. Denne overaktivitet forstyrrer den normale udvikling af B-celler og T-celler, gør dem mindre effektive til at bekæmpe infektioner og får dem til at dø tidligere, end de burde.^[2]

Før genetisk testning blev bredt tilgængelig, blev mange patienter med APDS diagnosticeret med andre tilstande. Symptomerne på APDS ligner ofte dem ved Almindelig Variabel Immundefekt (CVID), en mere almindelig antistofmangel, hvilket er grunden til, at APDS nogle gange blev kaldt “CVID-lignende”, før det blev ordentligt forstået.^[1] At stille den korrekte diagnose er afgørende, fordi det ændrer behandlingsforløbet og kan forbedre resultaterne for patienterne betydeligt.

Når nogen er diagnosticeret med APDS gennem genetisk testning, er det vigtigt, at deres familiemedlemmer også bliver testet. APDS er en autosomal dominant tilstand, hvilket betyder, at et barn kun behøver at arve den genetiske ændring fra én forælder for at udvikle lidelsen.^[10] Men i nogle tilfælde opstår den genetiske ændring spontant, hvilket betyder, at personen er den første i deres familie til at have den – dette kaldes en de novo variant.^[14] Selv hvis familiemedlemmer ikke har symptomer, kan de stadig bære den genetiske variant og kunne give den videre til deres børn, så testning anbefales for pårørende til bekræftede patienter.^[1]

Ud over blodprøver og genetisk testning kan læger bruge andre diagnostiske værktøjer til at vurdere omfanget af komplikationer fra APDS. For eksempel kan billeddannende undersøgelser såsom CT-scanninger afsløre skader på lungerne, herunder bronkiektasi eller usædvanlige vækster kaldet nodulær lymfoid hyperplasi i luftvejene eller fordøjelsessystemet.^[2] Disse vækster er ikke kræftfremkaldende, men de indikerer, at hvide blodlegemer klumper sig sammen på en unormal måde, hvilket er et karakteristisk træk ved APDS.

Laboratorieprøver kan også vise, at en person med APDS har lavt antal hvide blodlegemer samlet set, en tilstand kaldet lymfopeni. Specifikt har de ofte reduceret antal B-celler og T-celler, som er kritiske for at bekæmpe infektioner.^[2] Yderligere specialiserede tests kan måle, hvor godt disse immunceller fungerer, hvilket giver mere information om alvoren af immundefekten.

Diagnostik til kvalificering til kliniske forsøg

Kliniske forsøg er forskningsstudier, der tester nye behandlinger eller måder at diagnosticere sygdomme på. For mennesker med APDS kan deltagelse i et klinisk forsøg give adgang til banebrydende behandlinger, der endnu ikke er bredt tilgængelige. Men for at deltage i et klinisk forsøg skal patienter opfylde specifikke kriterier, som normalt inkluderer at gennemgå visse diagnostiske tests for at bekræfte deres egnethed.^[1]

Det mest grundlæggende krav for at tilmelde sig et APDS klinisk forsøg er bekræftelse af diagnosen gennem genetisk testning. Forskere har brug for at vide, at deltagerne virkelig har APDS, hvilket betyder, at de skal have en dokumenteret genetisk variant i enten PIK3CD- eller PIK3R1-genet.^[3] Denne genetiske bekræftelse sikrer, at forsøgsresultaterne er nøjagtige, og at den behandling, der testes, er passende for tilstanden.

Ud over genetisk testning kræver kliniske forsøg for APDS typisk baseline laboratorieprøver for at vurdere immunsystemets aktuelle tilstand. Disse tests kan omfatte måling af niveauer af forskellige typer antistoffer (immunglobuliner), optælling af antallet af forskellige hvide blodlegemer (herunder B-celler, T-celler og andre immuncelle-typer) og evaluering af, hvor godt disse celler fungerer.^[13] Denne information hjælper forskere med at forstå alvoren af hver deltagers tilstand og spore, hvordan den ændrer sig under forsøget.

Billeddannende undersøgelser, såsom CT-scanninger eller ultralydscanninger, kan også være påkrævet for at dokumentere tilstedeværelsen og omfanget af komplikationer som forstørrede lymfeknuder, en forstørret milt eller lungeskade. Disse baseline-billeder giver et udgangspunkt for at måle, om en ny behandling er effektiv til at reducere disse problemer over tid.^[13]

Nogle kliniske forsøg fokuserer specifikt på patienter med visse komplikationer af APDS. For eksempel kan et forsøg, der tester et lægemiddel, som målretter lymfoproliferation (den unormale vækst og ophobning af immunceller), kun acceptere deltagere, der har forstørrede lymfeknuder eller en forstørret milt på tidspunktet for tilmelding.^[3] I disse tilfælde kan yderligere diagnostiske tests eller målinger være nødvendige for at bekræfte, at patienten opfylder de specifikke adgangskriterier.

⚠️ Vigtigt

Aldersbegrænsninger er almindelige i kliniske forsøg. Nogle forsøg, såsom dem for det målrettede lægemiddel leniolisib, var oprindeligt kun åbne for deltagere på 12 år og ældre. Hvis du eller dit barn er interesseret i at deltage i et klinisk forsøg, skal du tjekke de specifikke berettigelseskriterier, da de kan variere betydeligt mellem studierne.

Alder er et andet almindeligt kriterium for berettigelse til kliniske forsøg. Nogle forsøg er kun åbne for børn, andre kun for voksne, og nogle accepterer deltagere på tværs af en bred aldersgruppe. For eksempel tilmeldte tidlige forsøg med leniolisib, et lægemiddel, der målretter den overaktive PI3K delta-vej i APDS, deltagere på 12 år og ældre.^[1] At kende alderskravene på forhånd kan hjælpe familier med at planlægge, om et forsøg kan være en passende mulighed.

Kliniske forsøg vurderer også en patients generelle helbred for at sikre, at de kan deltage sikkert. Dette kan involvere tests for at kontrollere lever- og nyrefunktion, hjertesundhed og tilstedeværelsen af andre medicinske tilstande, der kunne komplicere studiet eller bringe deltageren i fare. Forskere ønsker at sikre, at eventuelle ændringer, der observeres under forsøget, skyldes den behandling, der testes, og ikke andre helbredsproblemer.

For personer, der er interesserede i at udforske muligheder for kliniske forsøg, er der ressourcer tilgængelige til at hjælpe med at identificere studier, der i øjeblikket rekrutterer deltagere. Organisationer såsom Immune Deficiency Foundation opretholder databaser over igangværende forsøg for primære immundefekter, herunder APDS.^[1] At diskutere deltagelse i kliniske forsøg med din læge kan hjælpe dig med at forstå, om denne mulighed er den rigtige for dig, og hvilke diagnostiske tests der måtte være nødvendige for at bestemme berettigelse.

Prognose og overlevelsesrate

Prognose

Udsigterne for mennesker med Aktiveret PI3K delta syndrom varierer meget fra person til person, selv blandt familiemedlemmer, der deler den samme genetiske ændring. Nogle individer oplever alvorlige, livstruende komplikationer, mens andre har milde symptomer eller forbliver raske i mange år uden større problemer.^[2] APDS’ uforudsigelige natur gør det udfordrende for læger at forudsige, hvordan sygdommen vil udvikle sig hos nogen given patient.^[6]

Flere faktorer kan påvirke prognosen. Tidlig diagnose og passende behandling kan hjælpe med at forebygge nogle af de mest alvorlige komplikationer, såsom permanent lungeskade fra gentagne infektioner eller udvikling af blodkræft som lymfom.^[3] Over tid kan gentagne luftvejsinfektioner føre til bronkiektasi, en tilstand hvor luftvejene bliver permanent beskadigede og udvidede, hvilket forårsager vedvarende åndedrætsbesvær. Dette er mere sandsynligt hos mennesker, hvis APDS ikke diagnosticeres eller behandles i mange år.^[2]

APDS medfører også en øget risiko for at udvikle visse typer kræft, især B-celle-lymfomer, herunder både Hodgkins lymfom og non-Hodgkins lymfom.^[2] Overaktiviteten af PI3K delta-enzymet forårsager unormal vækst og ophobning af hvide blodlegemer, hvilket i sidste ende kan føre til kræftforandringer. Regelmæssig overvågning og tidlig opdagelse af lymfomer kan forbedre behandlingsresultaterne.

Autoimmune komplikationer, hvor kroppens immunsystem fejlagtigt angriber sit eget væv, kan også påvirke prognosen. Nogle mennesker med APDS udvikler autoimmune cytopenier (lavt blodcelletal på grund af, at immunsystemet ødelægger blodceller), gastrointestinale problemer, der ligner Crohns sygdom, eller andre autoimmune tilstande.^[3] Disse komplikationer kan øge sygdommens samlede byrde og kan kræve yderligere behandlinger.

Indførelsen af målrettede behandlinger, såsom leniolisib, der direkte adresserer den overaktive PI3K delta-vej, har givet nyt håb for at forbedre resultaterne og livskvaliteten for mennesker med APDS.^[3] For individer med alvorlig eller behandlingsresistent sygdom forbliver hæmatopoietisk stamcelletransplantation (knoglemarvstransplantation) en mulighed, der potentielt kan helbrede tilstanden, selvom den indebærer betydelige risici.^[3]

Overlevelsesrate

Specifikke overlevelsesstatistikker for APDS er ikke veletablerede i den tilgængelige medicinske litteratur, hovedsageligt fordi tilstanden først blev identificeret i 2013 og betragtes som meget sjælden.^[2] Manglen på langsigtede studier og det lille antal diagnosticerede patienter gør det vanskeligt at give præcise overlevelsesrater eller data om forventet levetid.

Det, der er kendt, er, at APDS kan have betydelig indvirkning på både levetid og livskvalitet, især når tilstanden ikke genkendes eller behandles. Nogle familier har oplevet flere medlemmer, der døde unge på grund af komplikationer fra udiagnosticeret APDS. For eksempel omfattede en patients familiehistorie slægtninge, der døde i deres teenageår, og andre, der døde i deres 30’ere og 40’ere, før den genetiske årsag til deres sygdom blev forstået.^[9] Disse tilfælde fremhæver det alvorlige potentiale af APDS, når den forbliver uhåndteret.

Med tidligere diagnose, passende behandling og tæt medicinsk overvågning kan mange mennesker med APDS leve fyldigere, mere aktive liv. Tilgængeligheden af immunglobulin-erstatningsterapi, profylaktiske antibiotika, antivirale lægemidler og nyere målrettede behandlinger har forbedret udsigterne betydeligt sammenlignet med æraen før APDS blev anerkendt som en særskilt tilstand.^[3] Dog betyder variabiliteten i sygdommens alvor, at prognosen skal vurderes på individuelt grundlag, og der er brug for igangværende forskning for bedre at forstå langsigtede resultater.

Europas førende søgning efter kliniske forsøg