Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er en alvorlig lidelse i immunsystemet, hvor kroppens eget forsvar vender sig mod kroppen selv og skaber en storm af betændelse, der kan skade vitale organer og true livet, hvis sygdommen ikke opdages og behandles hurtigt.

Hvordan behandler man HLH – mål og muligheder

Når nogen får diagnosen hæmofagocytisk lymfohistiocytose, er hovedmålet med behandlingen at stoppe immunsystemet i at angribe kroppen og få den farlige betændelse under kontrol. Denne tilstand skaber det, som læger kalder en cytokinstorm, hvilket betyder, at kemiske budbringere i kroppen produceres i så store mængder, at de forårsager udbredt skade på organer som lever, milt, knoglemarv og endda hjernen. Uden behandling kan denne skade udvikle sig hurtigt og blive dødelig, nogle gange inden for blot få måneder.^[1]

Måden man behandler HLH på afhænger af flere faktorer, herunder om tilstanden er arvelig (primær HLH) eller udløst af et andet medicinsk problem som en infektion eller kræft (sekundær HLH). Det afhænger også af hvor alvorlige symptomerne er, hvilke organer der er påvirkede, og om patienten allerede har modtaget behandling før. Tidlig diagnose og hurtig behandling er absolut afgørende, fordi sygdommen kan forværres meget hurtigt og føre til organsvigt og død, hvis den ikke behandles.^[2]

Medicinske selskaber og ekspertgrupper har etableret standardbehandlingsprotokoller baseret på mange års forskning og klinisk erfaring. Samtidig undersøger forskere aktivt nye behandlinger gennem kliniske forsøg. Disse nyere tilgange sigter mod at ramme specifikke dele af immunsystemet mere præcist, hvilket potentielt kan reducere skadelige bivirkninger, mens den farlige betændelse stadig holdes i ave. Nogle patienter kan have gavn af etablerede behandlinger, mens andre måske er kandidater til nyere eksperimentelle behandlinger, især hvis standardbehandlinger ikke har virket, eller hvis sygdommen er kommet tilbage efter indledende behandling.^[10]

Standardbehandling af HLH

Den mest anvendte behandlingsprotokol for HLH er baseret på retningslinjer udviklet af Histiocyte Society, ofte omtalt som HLH-2004 protokollen. Denne standardbehandling kombinerer immunsuppression (at berolige det overaktive immunsystem) med cytotoksisk kemoterapi (medicin der dræber overaktive immunceller). De primære lægemidler, der bruges i denne indledende fase, er etoposid og dexamethason, som gives i omkring otte uger.^[9]

Etoposid er et kemoterapimiddel, der virker ved at ødelægge hurtigt delende celler, herunder de overaktive immunceller, der forårsager betændelsen ved HLH. Det rammer både T-celler og histiocytter, de hvide blodlegemer, der fungerer forkert ved denne sygdom. Dexamethason er et kraftigt kortikosteroid, der undertrykker immunsystemet bredt og hjælper med at reducere betændelse i hele kroppen. Sammen danner disse to lægemidler rygraden i den indledende HLH-behandling.^[19]

Mange behandlingsteams tilføjer også et lægemiddel kaldet ciclosporin til den indledende regime. Ciclosporin er et immundæmpende middel, der virker anderledes end dexamethason. Det blokerer specifikt aktiveringen af T-celler, som spiller en central rolle i at drive betændelsen ved HLH. Ved at forhindre disse celler i at blive aktiverede og producere skadelige cytokiner, hjælper ciclosporin med at kontrollere sygdommen på et andet punkt i immunresponsen.^[9]

For patienter, der bliver bedre af den indledende behandling og ikke har den familiære (genetiske) form for HLH, kan lægerne stoppe terapien efter de otte uger, hvis sygdommen ser ud til at være fuldstændig forsvundet. Mange patienter har dog brug for fortsættelsesbehandling, især dem med vedvarende symptomer, dem med den familiære form, eller dem der forbereder sig til en knoglemarvstransplantation. Fortsættelsesbehandling indebærer typisk gentagne doser af etoposid givet intravenøst, impulser af dexamethason og daglig oral ciclosporin, der fortsætter fra uge ni og fremefter, indtil transplantation kan udføres, eller indtil sygdommen er fuldt kontrolleret.^[9]

Bivirkningerne ved standard HLH-behandling kan være betydelige. Etoposid forårsager undertrykkelse af knoglemarven, hvilket fører til lave blodtal. Det betyder, at patienter har høj risiko for infektioner (på grund af lave hvide blodlegemer), blødning (på grund af lave blodplader) og blodmangel (på grund af lave røde blodlegemer). Patienter har ofte brug for støttende behandling, herunder blodtransfusioner, antibiotika for at forebygge eller behandle infektioner, og omhyggelig overvågning på hospitalet under de mest intensive faser af behandlingen.^[11]

Dexamethason og andre kortikosteroider kan forårsage en bred vifte af bivirkninger, især ved længerevarende brug. Disse inkluderer vægtøgning, humørændringer, højt blodsukker, forhøjet blodtryk, øget risiko for infektioner, svækkelse af knogler og maveirritation. Hos børn kan langtidsbrug af steroider påvirke væksten. Ciclosporin kan forårsage nyreproblemer, forhøjet blodtryk, rysten, overdreven hårvækst og tandkødsopsvulmning. På grund af disse potentielle bivirkninger afvejer læger omhyggeligt fordelene ved at kontrollere HLH mod risiciene ved medicinen.^[10]

For patienter med primær (familiær) HLH, eller for dem med alvorlig sygdom, der bliver ved med at komme tilbage, er den eneste potentielle helbredelse hæmatopoietisk stamcelletransplantation, også kaldet knoglemarvstransplantation. Denne procedure erstatter patientens defekte immunsystem med sunde stamceller fra en donor. Transplantationen udføres typisk, efter at den indledende behandling har fået sygdommen under kontrol, og patientens tilstand er stabil nok til at tåle proceduren. At finde en passende donor kan tage tid, hvilket er grunden til, at fortsættelsesbehandling er vigtig for at holde sygdommen undertrykt, mens man venter på transplantationen.^[19]

Succesen med stamcelletransplantation afhænger af mange faktorer, herunder hvor godt matchet donoren er, patientens overordnede helbredstilstand, og om HLH er fuldt kontrolleret før transplantationen. Selve transplantationen indebærer risici, herunder graft-versus-host sygdom (hvor de donerede immunceller angriber patientens krop), infektioner og organskade fra den højdosis kemoterapi, der bruges til at forberede til transplantationen. På trods af disse risici giver transplantation den bedste chance for langtidsoverlevelse hos patienter med familiær HLH.^[3]

Nye behandlinger i kliniske forsøg

Forskere har arbejdet på at udvikle nye behandlinger for HLH, der retter sig mod specifikke molekyler involveret i cytokinstormen, med det mål at reducere behovet for traditionelle kemoterapimidler som etoposid. Et af de vigtigste gennembrud i de seneste år har været udviklingen af emapalumab, et lægemiddel, der specifikt retter sig mod et cytokin kaldet interferon-gamma. Dette cytokin spiller en central rolle i at drive betændelsen og vævsskaden ved HLH.^[10]

Emapalumab er et monoklonalt antistof, der binder sig til interferon-gamma og neutraliserer det, hvilket forhindrer det i at aktivere immunceller og udløse kaskaden af betændelse. Dette lægemiddel er blevet testet i kliniske forsøg specifikt for primær HLH hos patienter, der ikke reagerede godt på standardbehandling, hvis sygdom kom tilbage efter indledende behandling, eller som ikke kunne tåle standardmedicinene. I 2018 blev emapalumab den første og eneste målrettede terapi specifikt godkendt til primær HLH, hvilket repræsenterer et stort fremskridt på området.^[9]

De kliniske forsøg med emapalumab viste lovende resultater. I et afgørende fase II/III studie blev lægemidlet givet til børn og voksne med primær HLH, som havde refraktær, tilbagevendende eller progressiv sygdom, eller som var intolerante over for konventionel terapi. Behandlingen førte til forbedringer hos mange patienter, hvor et betydeligt antal opnåede et respons, der tillod dem at fortsætte til stamcelletransplantation. Lægemidlet gives som en intravenøs infusion, typisk to gange om ugen indledningsvis, med dosen justeret baseret på patientens respons.^[10]

Fordi emapalumab blokerer interferon-gamma, som er vigtig for at bekæmpe visse infektioner, har patienter, der modtager dette lægemiddel, øget risiko for infektioner og skal have forebyggende antibiotika. De mest almindelige bivirkninger inkluderer infektioner, feber og forhøjet blodtryk. På trods af disse risici har emapalumab givet en værdifuld ny mulighed for patienter, der er løbet tør for andre behandlingsmuligheder.^[12]

Et andet område med aktiv forskning involverer lægemidler, der blokerer andre cytokiner involveret i HLH-cytokinstormen. Interleukin-1 (IL-1) er et andet betændelsesmolekyle, der bidrager til HLH, særligt i tilfælde forbundet med inflammatoriske tilstande. Lægemidler kaldet IL-1 hæmmere, såsom anakinra, er blevet undersøgt i kliniske forsøg og caserapporter. Anakinra blokerer receptoren for IL-1 og forhindrer dette cytokin i at aktivere immunceller. Nogle studier har vist fordele hos patienter med sekundær HLH, især når det opstår i forbindelse med tilstande som Stills sygdom, eller hos patienter, der udvikler et lignende syndrom kaldet makrofag-aktiveringssyndrom.^[10]

Interleukin-6 (IL-6) er endnu et cytokin, der er blevet impliceret i HLH. Lægemidler, der blokerer IL-6 eller dens receptor, såsom tocilizumab og siltuximab, bliver undersøgt i kliniske forsøg. Disse mediciner er allerede godkendt til andre inflammatoriske tilstande og har vist noget løfte i behandlingen af HLH i små studier og caserapporter. De virker ved at forhindre IL-6 i at binde sig til dens receptor på immunceller og derved reducere betændelse og produktionen af andre inflammatoriske molekyler.^[10]

Nyere forskning har også fokuseret på at reducere dosen af etoposid eller finde måder at levere behandling mere sikkert på. Nogle kliniske forsøg har testet lavere doser af etoposid i kombination med andre immundæmpende lægemidler med det mål at opretholde effektivitet, mens bivirkninger som knoglemarvssuppression reduceres, og risikoen for sekundær kræft mindskes. Tidlige resultater tyder på, at dosisreducerede regimer kan være effektive hos nogle patienter, særligt dem med mindre alvorlig sygdom eller sekundær HLH.^[12]

Et andet lovende område involverer brug af lægemidler, der retter sig mod specifikke molekyler på overfladen af immunceller. For eksempel undersøger forskere antistoffer, der retter sig mod CD52, et protein fundet på lymfocytter og monocytter. Alemtuzumab er et sådant antistof, der er blevet brugt i små studier af HLH-patienter. Ved at udtømme disse celler kan lægemidlet hjælpe med at reducere betændelsen og organskaden. Men ligesom andre immundæmpende behandlinger øger det risikoen for infektioner.^[10]

Ruxolitinib, et lægemiddel, der blokerer enzymer kaldet JAK kinaser, bliver også udforsket i kliniske forsøg for HLH. JAK kinaser er involveret i signaleringsvejen brugt af mange cytokiner, herunder interferon-gamma. Ved at blokere disse enzymer kan ruxolitinib reducere virkningerne af flere cytokiner på én gang. Små studier har vist fordele hos nogle patienter med HLH, som ikke reagerede på standardbehandling, og større forsøg er i gang for bedre at forstå dens rolle.^[10]

Kliniske forsøg for HLH udføres på specialiserede centre rundt om i verden, herunder større børnehospitaler i USA, Europa og andre regioner. Mange forsøg er tilgængelige for både børn og voksne, selvom størstedelen af HLH-tilfælde forekommer i barndommen. Patienter, der er interesserede i at deltage i kliniske forsøg, bør tale med deres sundhedsteam om, hvorvidt de kan være egnede, og hvilke forsøg der i øjeblikket rekrutterer patienter. At være en del af et klinisk forsøg giver ikke kun adgang til banebrydende behandlinger, men bidrager også med værdifuld information, der kan hjælpe fremtidige patienter.^[18]

Forsøgene forløber typisk gennem flere faser. Fase I-forsøg tester sikkerheden og passende dosering af et nyt lægemiddel hos et lille antal patienter. Fase II-forsøg vurderer, om lægemidlet ser ud til at være effektivt og fortsætter med at overvåge sikkerheden i en større gruppe. Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling med den nuværende standardbehandling på en randomiseret måde for at afgøre, om den nye tilgang er bedre, lige så god eller dårligere end eksisterende muligheder. Nogle nylige HLH-forsøg har kombineret fase II og fase III elementer, især for meget sjældne tilstande, hvor det er svært at indskrive et stort antal patienter.^[10]

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Immundæmpende kemoterapi
  • Etoposid kombineret med dexamethason udgør standardbehandlingen i de første otte uger
  • Retter sig mod overaktive immunceller og reducerer betændelse i hele kroppen
  • Ofte kombineret med ciclosporin for yderligere immundæmpelse
  • Fortsættelsesbehandling med disse lægemidler kan være nødvendig ud over den indledende fase
• Målrettet cytokinblokade
  • Emapalumab blokerer interferon-gamma, en nøgledriver af betændelse ved HLH
  • Første godkendte målrettede terapi specifikt til primær HLH med refraktær eller tilbagevendende sygdom
  • IL-1 hæmmere som anakinra bliver undersøgt for sekundær HLH og makrofag-aktiveringssyndrom
  • IL-6 hæmmere såsom tocilizumab under undersøgelse i kliniske forsøg
• Hæmatopoietisk stamcelletransplantation
  • Knoglemarvstransplantation er den eneste potentielle helbredelse for primær (familiær) HLH
  • Erstatter defekt immunsystem med sunde donorstamceller
  • Udføres efter at sygdommen er kontrolleret med kemoterapi, og patienten er stabil
  • Kræver at finde en matchet donor og omhyggelig forberedelse
• Nye immunmodulerende midler
  • JAK kinase-hæmmere som ruxolitinib blokerer signalering af flere inflammatoriske cytokiner
  • Antistoffer rettet mod specifikke immuncelle-markører såsom alemtuzumab (anti-CD52)
  • Reducerede doser af etoposid-regimer bliver testet for at minimere bivirkninger
  • Kombinationsterapier med flere målrettede lægemidler under undersøgelse