Indholdsfortegnelse

• Hvad er pazopanib?
• Virkningsmekanisme
• Kliniske studier ved nyrekræft
• Kliniske studier ved sarkomer
• Andre kræftformer
• Bivirkninger og sikkerhed
• Farmakologi og dosering
• Kombinationsbehandlinger
• Særlige patientgrupper

Hvad er pazopanib?

Pazopanib er et lægemiddel, der tilhører gruppen af tyrosinkinasehæmmere, som er en type moderne kræftlægemidler^[1]. Det blev oprindeligt udviklet som GW786034 og markedsføres under navnet Votrient^[2]. Lægemidlet administreres som tabletter gennem munden, hvilket gør det lettere for patienter at tage sammenlignet med intravenøse behandlinger^[3].

Pazopanib blev første gang godkendt til behandling af fremskredent nyrekræft og senere udvidet til at omfatte bløddelsarkomer^[4]. I kliniske studier undersøges det nu til mange forskellige kræftformer, både som monoterapi (behandling alene) og i kombination med andre lægemidler^[5].

Virkningsmekanisme

Pazopanib virker ved at blokere flere forskellige vækstfaktorreceptorer, som kræftceller bruger til at vokse og sprede sig^[6]. De vigtigste målproteiner omfatter:

• VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3: Disse receptorer hjælper med at danne nye blodkar (angiogenese), som kræften har brug for for at få næring^[7]
• PDGFR-α og PDGFR-β: Disse signaler hjælper kræftceller med at vokse og dele sig^[8]
• c-Kit: Et protein, der spiller en rolle i cellevækst og overlevelse^[9]

Ved at blokere disse signalveje kan pazopanib forhindre kræften i at vokse, reducere dannelsen af nye blodkar til tumoren, og i nogle tilfælde få kræftknuder til at skrumpe^[10].

Kliniske studier ved nyrekræft

Nyrekræft er den kræftform, hvor pazopanib har vist de mest lovende resultater, og hvor der er gennemført flest studier^[11].

Førstelinjebehandling

I studier af pazopanib som førstelinjebehandling for patienter med fremskredent nyrekræft har lægemidlet vist signifikant forbedring af progressionsfri overlevelse^[12]. Et stort fase III-studie sammenlignede pazopanib med placebo og viste, at patienter behandlet med pazopanib havde længere tid, før deres kræft blev værre^[6].

I ét studie med high-risk patienter enligt Memorial Sloan-Kettering Cancer Center kriterier blev pazopanib testet specifikt hos patienter med dårlig prognose^[13]. Resultatet viste en 6-måneders progressionsfri overlevelsesrate på omkring 40-50% hos denne patientgruppe^[13].

Andenlinjebehandling

Pazopanib har også vist effekt som andenlinjebehandling hos patienter, der tidligere har fået andre målrettede lægemidler som sunitinib eller bevacizumab^[14]. I disse studier var objektiv responsraten typisk omkring 15-25%, og den mediane progressionsfri overlevelse var 4-8 måneder^[15].

Adjuvant behandling

Et stort studie undersøgte pazopanib som adjuvant behandling (forebyggende behandling efter operation) hos patienter med nyrekræft, der havde høj risiko for tilbagefald^[12]. Patienter fik pazopanib i 12 måneder efter operationen for at forhindre, at kræften kom tilbage^[12].

Neoadjuvant behandling

I neoadjuvant studier får patienter pazopanib før operation for at få tumoren til at skrumpe og gøre operationen lettere^[16]. Disse studier har vist, at pazopanib kan reducere tumorstørrelsen hos nogle patienter inden operationen^[16].

Kliniske studier ved sarkomer

Sarkomer er en gruppe sjældne kræftformer, der opstår i bindevæv, muskler, knogler eller blodkar^[4]. Pazopanib har vist lovende resultater i flere typer sarkomer.

Bløddelsarkomer generelt

Det store PALETTE-studie var et fase III randomiseret studie, der sammenlignede pazopanib med placebo hos patienter med fremskredne bløddelsarkomer^[4]. Studiet viste en signifikant forbedring af progressionsfri overlevelse fra 1,6 måneder med placebo til 4,6 måneder med pazopanib^[4].

Specifikke sarkomtyper

Forskellige sarkomtyper reagerer forskelligt på pazopanib:

• Liposarkomer: Studier har vist varierende resultater afhængigt af subtypen, med bedst respons ved myxoide liposarkomer^[17]
• Leiomyosarkomer: Disse sarkomer har vist moderat respons på pazopanib, især når kombineret med andre behandlinger^[18]
• Angiosarkomer: På grund af deres høje grad af blodkardannelse responderer disse tumorer ofte godt på pazopanib^[19]
• Alveolær bløddelssarkom: Denne sjældne sarkomtype har vist høje responsrater på pazopanib i mindre studier^[20]

Desmoidtumorer

Desmoidtumorer er sjældne, lokalt aggressive tumorer, der ikke metastaserer, men kan være vanskelige at behandle kirurgisk^[8]. Studier har vist, at pazopanib kan være effektivt til at stabilisere disse tumorer og reducere symptomer^[8].

Andre kræftformer

Lungekræft

Pazopanib er blevet testet i både ikke-småcellet lungekræft og småcellet lungekræft^[21][22]. Resultaterne har været mere beskedne sammenlignet med nyrekræft og sarkomer, men studier fortsætter med at undersøge kombinationsbehandlinger^[23].

Æggestokkræft

I studier af æggestokkræft har pazopanib vist aktivitet, især målt ved reduktion i CA-125 tumormarkør^[24]. Kombinationsstudier med kemoterapi undersøges til at forbedre effekten^[25].

Brystkræft

Ved hormonreceptor-positiv brystkræft undersøges pazopanib i kombination med hormonbehandling for at overvinde hormonresistens^[26].

Sjældne kræftformer

Pazopanib undersøges også ved flere sjældne kræftformer:

• Kimcelletumorer hos patienter, der er resistente over for standard kemoterapi^[27]
• Chondrosarkomer og osteosarkomer (knoglekræft)^[28][29]
• Prostatakræft som andenlinjebehandling^[30]

Bivirkninger og sikkerhed

Pazopanib har et karakteristisk bivirkningsprofil, som er vigtigt at kende for både patienter og læger^[31].

Almindelige bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger omfatter:

1. Hypertension (forhøjet blodtryk): Ses hos op til 50% af patienterne og kræver ofte behandling med blodtrykssænkende medicin^[7]
2. Diarré: Kan være svær og kræve diætændringer eller medicin^[31]
3. Træthed og svaghed: Påvirker mange patienters daglige aktiviteter^[31]
4. Kvalme og opkastning: Kan behandles med kvalmedæmpende medicin^[31]
5. Hårfarveændring: Håret kan blive lysere eller hvidt under behandlingen^[31]

Alvorligere bivirkninger

Mere alvorlige, men sjældnere bivirkninger omfatter:

• Levertoksicitet: Forhøjede leverenzymer ses hos nogle patienter og kræver regelmæssig overvågning^[31]
• Hjertepåvirkning: Reduced hjertepumpefunktion kan forekomme^[7]
• Blødningsrisiko: Øget tendens til blå mærker og blødning^[31]
• Sårheling: Forsinket sårheling, især vigtigt omkring operationer^[31]

Overvågning under behandling

Patienter i kliniske studier bliver overvåget med:

• Regelmæssige blodprøver til kontrol af leverfunktion og blodtal^[31]
• Blodtryksmålinger ved hver konsultation^[7]
• Hjertefunktionsundersøgelser ved behandlingsstart og under forløbet^[7]
• Skjoldbruskkirtelprøver, da pazopanib kan påvirke skjoldbruskkirtelfunktionen^[31]

Farmakologi og dosering

Standard dosering

Den standard anbefalede dosis for pazopanib er 800 mg dagligt taget som tabletter på tom mave^[3]. Tabletter skal tages mindst 1 time før eller 2 timer efter måltider for at sikre optimal absorption^[3].

Dosisjusteringer

I kliniske studier foretages ofte dosisjusteringer baseret på bivirkninger:

• Ved moderate bivirkninger kan dosis reduceres til 600 mg dagligt^[12]
• Ved alvorligere bivirkninger kan dosis yderligere reduceres til 400 mg dagligt^[12]
• Behandlingspauser kan være nødvendige for at lade bivirkninger klinge af^[12]

Særlige populationer

Ved leverproblemer kan lavere doser være nødvendige, da pazopanib metaboliseres i leveren^[32]. Studier har undersøgt passende doser til patienter med forskellige grader af leversygdom^[32].

Hos ældre patienter er der gennemført specifikke studier for at vurdere sikkerhed og effektivitet^[33]. Disse studier viser, at ældre patienter generelt tolererer pazopanib godt, men kan kræve hyppigere overvågning^[33].

Kombinationsbehandlinger

Mange studier undersøger pazopanib i kombination med andre behandlinger for at forbedre effekten.

Kombination med kemoterapi

Gemcitabin og pazopanib kombinationen er undersøgt ved flere kræftformer, herunder blærekræft og sarkomer^[34][18]. Studier har vist, at kombinationen kan give bedre resultater end enkeltbehandlinger, men med øget risiko for bivirkninger^[9].

Docetaxel og pazopanib kombinationen undersøges som neoadjuvant behandling ved sarkomer^[9]. Denne kombination sigter mod at skrumpe tumorer før operation^[9].

Kombination med immunterapi

Der er stigende interesse for at kombinere pazopanib med immunterapi som checkpoint-hæmmere^[35]. Teorien er, at pazopanib kan ændre tumormiljøet på en måde, der gør immunterapi mere effektivt^[35].

Kombination med hormonbehandling

Ved brystkræft undersøges pazopanib sammen med aromatasehæmmere for at overvinde hormonresistens^[26]. Kombinationen kan forhindre kræften i at udvikle resistens mod hormonbehandling^[26].

Særlige patientgrupper

Pediatriske patienter

Pazopanib undersøges også hos børn og unge med kræft^[36]. Der er gennemført fase II-studier hos pediatriske patienter med forskellige solide tumorer^[36]. Doserne justeres baseret på kropsoverfladeareal, og sikkerhedsprofilen ligner den hos voksne^[36].

Patienter med dårlig performance status

Pazopanib undersøges som førstelinjebehandling hos patienter, der ikke er egnede til standardkemoterapi på grund af høj alder eller dårlig almentilstand^[37]. Disse studier viser, at pazopanib kan være et godt alternativ til aggressive kemoterapiregimer^[37].

Sjældne genetiske syndromer

Ved hereditær hæmorrhagisk telangiektasi undersøges pazopanib til behandling af gentagne næseblødninger^[38]. Disse studier bruger meget lave doser sammenlignet med kræftbehandling^[38].