Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Dordaviprone

Dordaviprone, også kendt som ONC201, er et lovende nyt lægemiddel, der undersøges i flere kliniske forsøg til behandling af forskellige kræfttyper. Dette lægemiddel virker på en særlig måde ved at påvirke mitokondrierne i cancercellerne og blokere dopaminreceptorer. Forsøgene fokuserer særligt på behandling af forskellige former for hjernecancer, herunder gliomer, men også andre kræfttyper som livmoderkræft og blodkræft. Lægemidlet kan trænge igennem blod-hjerne-barrieren, hvilket gør det særligt interessant for behandling af hjernetumorer.

Indholdsfortegnelse

Hvad er dordaviprone?

Dordaviprone, også kendt som ONC201, er et lille molekyle, der tilhører en gruppe af lægemidler kaldet imipridoner[1][2]. Det særlige ved dette lægemiddel er, at det kan trænge gennem blod-hjerne-barrieren, hvilket gør det særligt velegnet til behandling af hjernetumorer[1][2][5].

Lægemidlet har flere andre navne, herunder TIC-10 og er under udvikling til behandling af forskellige kræfttyper[10]. Dordaviprone har modtaget orphan drug designation fra de europæiske myndigheder, hvilket betyder, at det er anerkendt som et lægemiddel til behandling af sjældne sygdomme[10].

Hvordan virker dordaviprone?

Dordaviprone virker på to forskellige måder i cancerceller. For det første fungerer det som en ClpP agonist, hvilket betyder, at det aktiverer et protein kaldet mitokondrial caseinolytisk protease P i cellernes energicentre (mitokondrierne)[1][2][4]. Når dette protein aktiveres, fører det til cancercelledød.

For det andet virker dordaviprone som en DRD2 antagonist, hvilket betyder, at det blokerer dopamin D2-receptorer[1][2][4][5]. Disse receptorer spiller en rolle i cancercellers overlevelse og vækst.

Den dobbelte virkemåde gør dordaviprone i stand til at dræbe cancerceller, mens normale celler ikke påvirkes på samme måde. Dette er især vigtigt for behandling af hjernecancer, hvor det er afgørende at skåne det sunde hjernevæv.

Behandling af hjernecancer

H3 K27M-mutante gliomer

Den største gruppe af forsøg med dordaviprone fokuserer på behandling af gliomer med H3 K27M-mutation[1][2][5][6]. Disse genetiske forandringer gør cancercellerne særligt følsomme over for lægemidlet. Forsøgene inkluderer:

  • Nydiagnosticerede patienter, der behandles efter stråleterapi er afsluttet[6]
  • Patienter med tilbagefald, hvor kræften er kommet tilbage efter tidligere behandling[1][2][5]
  • Børn med DIPG (diffust intrinsisk pontint gliom), en særligt aggressiv form for hjernecancer[5]

Glioblastom

Glioblastom er den mest almindelige og aggressive form for hjernecancer hos voksne. Et fase 2-forsøg undersøger dordaviprone hos patienter med tilbagevendende glioblastom[2]. Forsøget inkluderer flere forskellige behandlingsarme:

  • Patienter, der får 625 mg hver tredje uge
  • Patienter, der får 625 mg ugentligt
  • Patienter, der gennemgår operation efter behandling for at undersøge lægemidlets koncentration i tumorvævet

Andre hjernecancertyper

Dordaviprone testes også til behandling af meningiom, som er tumorer, der opstår fra hjernehinderne[7]. Dette forsøg har to arme:

  • Patienter, der skal opereres, får to doser før operationen for at måle lægemiddelkoncentrationen i tumorvævet
  • Patienter med tilbagevendende meningiom, der har udtømt andre behandlingsmuligheder, får ugentlig behandling

Andre kræfttyper i forsøgene

Livmoderkræft

Et fase 2-forsøg undersøger dordaviprone til behandling af type II livmoderkræft, der er vendt tilbage eller spredt sig[3]. Dette forsøg inkluderede kvinder, der havde fejlet mindst én tidligere kemoterapi. Forsøget testede forskellige doseringsregimer:

  • 625 mg en gang ugentligt
  • 625 mg to gange ugentligt på sammenhængende dage

Blodkræft

Et fase 1-forsøg undersøger dordaviprone som vedligeholdelsesbehandling efter stamcelletransplantation hos patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS)[8]. Patienter får ugentlig behandling i op til 52 uger for at forhindre tilbagefald af sygdommen.

Forebyggelse af tyktarmskræft

Et unikt fase 1-forsøg undersøger dordaviprone til forebyggelse af tyktarmskræft hos personer med høj risiko[9]. Forsøget inkluderer personer med familiær adenomatøs polyposis (FAP) eller tidligere multiple polypper i tyktarmen. Deltagerne får enten ugentlig eller hver tredje uge behandling i 13 uger.

Dosering og administration

Dordaviprone gives som kapsler, der tages gennem munden[1][2][3]. Den mest almindelige dosis er 625 mg, som svarer til 5 kapsler à 125 mg hver[6][7].

Doseringsfrekvensen varierer mellem forsøgene:

  • Ugentligt: Den mest anvendte doseringsfrekvens på dag 1, 8 og 15 i hver 3-ugers cyklus[2][3]
  • To gange ugentligt: På sammenhængende dage, for eksempel dag 1-2, 8-9 og 15-16[3][5]
  • Hver tredje uge: En enkelt dosis hver tredje uge[2]

For børn og patienter, der vejer mindre end 52,5 kg, justeres dosis efter kropsvægt og rundes op til nærmeste 125 mg[6]. Børn skal veje mindst 10 kg for at kunne deltage i forsøgene[5][10].

I nogle børneforsøg tilbydes dordaviprone som en flydende formulering blandet i Ora-Sweet for børn, der har svært ved at synke kapsler[5].

Sikkerhed og bivirkninger

Forsøgene viser generelt, at dordaviprone er godt tolereret. Ingen af de registrerede forsøg er blevet stoppet på grund af sikkerhedsproblemer med lægemidlet[1][2][3][5].

Sikkerhedsovervågning i forsøgene omfatter:

  • Registrering af bivirkninger ved hjælp af standardiserede kriterier (CTCAE)[1][2]
  • Måling af vitale tegn som blodtryk, puls og temperatur
  • Blodprøver til kontrol af lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion[1][2]
  • EKG-målinger til kontrol af hjertefunktion[2][3]

I børneforsøgene overvåges især hjerte- og leverfunktion nøje, da børn kan være mere følsomme over for bivirkninger[5].

Patientgrupper og udvalgskriterier

Generelle krav

For at kunne deltage i forsøg med dordaviprone skal patienter opfylde flere kriterier:

  • Tilstrækkelig organfunktion: Lever, nyrer, hjerte og knoglemarv skal fungere tilstrækkeligt godt[5][10]
  • Performance status: Patienter skal være i rimelig almentilstand (Karnofsky ≥50 for voksne, Lansky ≥50 for børn)[5][10]
  • Vægtgrænse: Børn skal veje mindst 10 kg[5][10]

Specifikke krav for hjernecancer

For patienter med hjernecancer kræves ofte:

  • Bekræftet H3 K27M-mutation gennem laboratorietest[1][5][6]
  • Stabil kortisonbehandling i mindst 3 dage før opstart[5][10]
  • Tilstrækkelig tid siden tidligere behandlinger (4-6 uger fra kemoterapi, 7 dage fra biologiske lægemidler)[5][10]

Eksklusionskriterier

Patienter kan ikke deltage, hvis de har:

  • Graviditet eller amning: Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest[3][5][10]
  • Spredt sygdom til hjerne-rygmarvsvæsken[5][10]
  • Ukontrolleret infektion eller andre alvorlige samtidige sygdomme[5][10]
  • Behandling med stærke CYP3A4-påvirkende lægemidler, da disse kan påvirke dordavirones nedbrydning i kroppen[5][10]

Patienter skal også acceptere sikker prævention under behandlingen og i en periode efter, da lægemidlets påvirkning af fostre ikke er kendt[5][10].

EmneBeskrivelse
LægemiddelDordaviprone (ONC201)
VirkemådeClpP agonist og DRD2 antagonist
HovedindikationerH3 K27M-mutante gliomer, DIPG, andre hjernecancertyper
AdministrationsvejOral (gennem munden)
Typisk dosis625 mg ugentligt eller to gange ugentligt
ForsøgsfaserFase 1, 2 og 3 studier
PatientgrupperBørn og voksne med hjernecancer, andre kræfttyper
SikkerhedsprofilGenerelt godt tolereret
Særlige egenskaberKan trænge gennem blod-hjerne-barrieren
StatusFlere igangværende kliniske forsøg

FAQ

  • Hvad er dordaviprone og hvordan virker det? Dordaviprone er et lille molekyle, der kan trænge ind i hjernen. Det virker ved at aktivere et protein kaldet ClpP i cellernes mitokondrier og blokere dopamin D2-receptorer. Dette får cancerceller til at dø, mens normale celler ikke påvirkes på samme måde.
  • Hvilke kræfttyper behandles der med dordaviprone i forsøgene? Dordaviprone undersøges primært til behandling af forskellige hjernecancerformer, især gliomer med H3 K27M-mutationer. Det testes også ved livmoderkræft type II, akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom, meningiom og som forebyggelse af tyktarmskræft.
  • Hvordan gives dordaviprone til patienter? Dordaviprone gives som kapsler, der tages gennem munden. Den typiske dosis er 625 mg, som gives enten en gang om ugen eller to gange om ugen, afhængigt af den specifikke behandlingsplan. Nogle forsøg tester også dosering hver tredje uge.
  • Er der særlige bivirkninger ved dordaviprone? Forsøgene viser, at dordaviprone generelt er godt tolereret. Der er ikke rapporteret om alvorlige sikkerhedsproblemer, der har ført til stop af forsøgene. Sikkerhed overvåges nøje gennem måling af vitale tegn, blodprøver og registrering af bivirkninger.
  • Hvem kan deltage i forsøg med dordaviprone? Deltagelse afhænger af den specifikke kræfttype og forsøg. For hjernecancer kræves ofte H3 K27M-mutation. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, og børn skal veje mindst 10 kg. Gravide kvinder kan ikke deltage, og der er krav om sikker prævention under behandlingen.

Igangværende kliniske forsøg for Dordaviprone

  • Test af ONC201 kombinationsbehandling til børn og unge med diffuse midtlinje-gliomer (DMG/DIPG)

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Holland

Ordliste

  • Dordaviprone: Det aktive stof i ONC201. Et lille molekyle, der kan trænge ind i hjernen og dræbe cancerceller ved at påvirke mitokondrierne.
  • H3 K27M-mutation: En genetisk forandring i cancerceller, der findes i visse typer hjernecancer. Denne mutation gør cellerne særligt følsomme over for dordaviprone.
  • Gliom: En type hjernecancer, der opstår fra støtteceller i hjernen. Omfatter forskellige undertyper som glioblastom og diffust midtlinjegliom.
  • DIPG: Diffust intrinsisk pontint gliom – en aggressiv hjernecancel, der opstår i hjernestammen, især hos børn.
  • ClpP agonist: Et stof, der aktiverer ClpP-proteinet i mitokondrierne, hvilket fører til cancercelledød.
  • DRD2 antagonist: Et stof, der blokerer dopamin D2-receptorer, hvilket kan påvirke cancercellers vækst og overlevelse.
  • RANO-kriterier: Standardiserede retningslinjer for at måle, hvordan hjernetumorer reagerer på behandling ved hjælp af skanninger.
  • Progressionsfri overlevelse: Den tid, hvor en patient lever uden at kræften forværres eller spreder sig.
  • Meningiom: En type hjernetumor, der opstår fra hjernehinderne. Ofte godartet, men kan være svær at behandle hvis den vender tilbage.
  • Midtlinjegliom: Hjernecancer, der opstår i hjernens centrale strukturer som hjernestammen, thalamus eller rygmarven.

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03295396
  2. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02525692
  3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03485729
  4. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04617002
  5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03416530
  6. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-laegemidlet-onc201-til-behandling-af-hjernetumor-gliom-efter-stralebehandling/
  7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06012929
  8. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03932643
  9. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05630794
  10. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-onc201-kombinationsbehandling-til-born-og-unge-med-diffuse-midtlinje-gliomer-dmg-dipg/