Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Cldn6 Car-T

CLDN6 CAR-T er en eksperimentel cellebehandling, der undersøges i kliniske forsøg som en ny behandlingsmulighed for patienter med forskellige kræfttyper. Behandlingen bygger på at modificere patientens egne immunforsvarsceller til at genkende og angribe kræftceller, der udtrykker et specifikt protein kaldet Claudin 6 (CLDN6). De igangværende forsøg undersøger både sikkerheden og effektiviteten af denne innovative behandling hos patienter med fremskreden kræft.

Indhold

Hvad er CLDN6 CAR-T behandling?

CLDN6 CAR-T er en type cellebehandling, hvor patientens egne T-celler (en type hvide blodlegemer) modificeres genetisk til at genkende og angribe kræftceller[1][2]. CAR-T står for Chimeric Antigen Receptor T-cells, hvilket betyder kunstigt fremstillede receptorer på T-celler[1][2].

Behandlingen er målrettet mod kræftceller, der udtrykker CLDN6-proteinet (Claudin 6)[1][2][3]. Dette protein findes på overfladen af visse kræftceller og fungerer som et mål for de modificerede T-celler[3].

Hvordan virker behandlingen?

CLDN6 CAR-T behandlingen fungerer i flere trin:

  • Patientens T-celler udtages fra blodet gennem en proces kaldet aferese[1]
  • I laboratoriet modificeres T-cellerne genetisk ved hjælp af en gamma-retroviral selvdeaktiverende vektor til at udtrykke CAR-receptorer, der kan genkende CLDN6[3]
  • De modificerede celler dyrkes og formeres i laboratoriet[1][2]
  • Cellerne infunderes tilbage i patienten som en intravenøs infusion[1][2]

For at øge effektiviteten gives patienterne lymfodepleterende kemoterapi med fludarabin og cyclophosphamid før CAR-T infusionen[1]. Dette gør plads til de nye CAR-T celler i immunsystemet.

I nogle forsøg kombineres CLDN6 CAR-T med CLDN6 RNA-LPX, som er en RNA-baseret vaccine, der kan hjælpe med at styrke og forlænge CAR-T cellernes aktivitet[1][2][3].

Hvilke kræfttyper behandles?

CLDN6 CAR-T undersøges som behandling for forskellige typer af solide tumorer, der udtrykker CLDN6-proteinet:

  • Testikelkræft – både testikkel og ekstragonadal germinalcelletumor[1][3]
  • Non-småcellet lungekræft[3]
  • Kræft af ukendt oprindelse[3]
  • Andre maligne solide tumorer, der udtrykker CLDN6[2][3]

For at kvalificere sig til behandling skal patientens tumor have CLDN6-positiv status, defineret som mindst 50% af tumorcellerne, der udtrykker CLDN6-protein med en intensitet på 2+ eller højere målt ved immunohistokemi[3].

De kliniske forsøg

Der er for øjeblikket flere kliniske forsøg i gang, der undersøger CLDN6 CAR-T:

NCT04503278 – Fase I/IIa forsøg

Dette er et første-i-mennesker forsøg, der evaluerer sikkerheden og foreløbige effektivitet af CLDN6 CAR-T med eller uden CLDN6 RNA-LPX hos patienter med CLDN6-positive tilbagevendende eller behandlingsresistente avancerede solide tumorer[2].

Forsøget består af to dele:

  1. Del 1: Dosiseskalering af CLDN6 CAR-T for at finde den maksimale tolerable dosis (MTD) og anbefalede fase 2 dosis[2]
  2. Del 2: Vaccine-moduleret dosiseskalering med CLDN6 CAR-T kombineret med CLDN6 RNA-LPX[2]

NCT06940804 – Fase II forsøg for testikelkræft

Dette forsøg fokuserer specifikt på mænd med tilbagevendende eller behandlingsresistente CLDN6-positive testikel- eller ekstragonadale germinalcelletumorer[1].

Forsøget evaluerer forskellige dosisregimer af CLDN6 CAR-T med eller uden CLDN6 RNA-LPX i en sikkerhedsledende fase efterfulgt af en hovedfase[1].

Behandlingsforløb og administration

Behandlingsforløbet følger en struktureret proces:

Forberedelse

  • Screening og bekræftelse af CLDN6-positiv tumor[1][3]
  • Aferese for at udtage patientens T-celler[1]
  • Fremstilling af CAR-T celler i laboratoriet[2]

Behandling

  • Lymfodepleterende kemoterapi med fludarabin og cyclophosphamid[1]
  • CLDN6 CAR-T infusion som intravenøs infusion[1][2]
  • Eventuelle CLDN6 RNA-LPX injektioner på protokol-specificerede tidspunkter[2][3]

Doser og administration

CLDN6 CAR-T gives i forskellige dosisniveauer afhængigt af forsøgets fase[2][3]. Maksimale daglige doser varierer fra 500 millioner til 1 milliard celler[3].

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsovervågning er et centralt fokus i de kliniske forsøg:

Primære sikkerhedsmål

  • Forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger inklusive grad 3 eller højere, alvorlige og fatale bivirkninger[1][2]
  • Forekomst af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) under evalueringsperioden[2][3]
  • Dosisreduktioner og behandlingsstop på grund af bivirkninger[2][3]

Specielle overvågningsområder

Da det er en genetisk modificeret cellebehandling, overvåges patienter særligt for:

  • Nye maligniteter (blodkræft eller solide tumorer) fra genetisk modificerede celler[1]
  • Nye neurologiske forstyrrelser eller forværring af eksisterende tilstande[1]
  • Nye autoimmune lidelser eller forværring af eksisterende[1]
  • Hæmatologiske forstyrrelser[1]

Immunrespons overvågning

Forskerne måler også ændringer i opløselige immunfaktorer som tumor nekrosefaktor, interferon-gamma, interleukin-2, interleukin-6 og andre cytokiner[2][3].

Effektivitet og resultater

Effektiviteten af CLDN6 CAR-T evalueres gennem flere mål:

Primære effektivitetsmål

  • Samlet responsrate (ORR) – procentdelen af patienter med komplet eller delvis tumorrespons[1][2][3]
  • Tumorrespons vurderes ifølge RECIST 1.1 kriterier[1][2][3]

Sekundære effektivitetsmål

  • Sygdomskontrolrate (DCR) – patienter med komplet respons, delvis respons eller stabil sygdom[1][2][3]
  • Responssvarighed (DOR) – tiden fra første respons til sygdomsprogression[1][2][3]
  • Progressionsfri overlevelse (PFS) – tiden fra behandling til sygdomsprogression eller død[1][3]
  • Samlet overlevelse (OS) – tiden fra behandling til død[1]

Farmakologiske studier

Forsøgene måler også CAR-T cellernes kinetik i blodet, inklusive:

  • Maksimal koncentration (Cmax)[1]
  • Tid til maksimal koncentration (Tmax)[1]
  • Area under kurven (AUC) for koncentration over tid[1]

Kriterier for deltagelse

Inklusionskriterier

For at deltage i forsøgene skal patienter opfylde specifikke kriterier:

  • Have en CLDN6-positiv tumor med mindst 50% tumorceller, der udtrykker CLDN6 ved intensitet 2+ eller højere[3]
  • Have målbar sygdom ifølge RECIST 1.1 kriterier[3]
  • Have histologisk bekræftet solid tumor, der er metastatisk eller ikke kan opereres[3]
  • Ingen tilgængelig standardbehandling, der sandsynligvis vil give klinisk fordel[3]

Eksklusionskriterier

Patienter kan ikke deltage, hvis de:

  • Tidligere har modtaget CAR-T behandling (undtagen CLDN6 CAR-T)[3]
  • Er vaccineret med levende virusvacciner inden for 6 uger før lymfodepletion[3]
  • Får systemisk steroidbehandling over 10 mg prednisolon dagligt[3]
  • Har aktuelle tegn på nye eller voksende hjerne- eller rygmarvsmetastaser[3]
  • Har haft anden primær kræft inden for 2 år (med visse undtagelser)[3]

Opfølgning og langtidsovervågning

På grund af den genetiske modificering af celler kræver CLDN6 CAR-T behandling omfattende langtidsopfølgning:

Hovedforsøgsperiode

  • Den planlagte forsøgsvarighed per patient er 25-28 måneder[1][2]
  • Dette inkluderer screening, aferese, forbehandling, behandling og primær opfølgning[1]

Langtidsopfølgning (LTFU)

  • Patienter, der modtager CLDN6 CAR-T, følges i op til 15 år efter infusion[1][2]
  • Ingen yderligere eksperimentel medicin gives under LTFU[1]
  • Fokus på langtidssikkerhed og vedvarende effektivitet[1]

Overvågning under LTFU

Under den lange opfølgningsperiode overvåges patienter for:

  • Behandlingsrelaterede bivirkninger mistænkt for at være relateret til CLDN6 CAR-T[1]
  • Progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse[1]
  • Udvikling af antistoffer mod CAR-receptorerne[1]

Denne omfattende opfølgning sikrer, at eventuelle langsigtede virkninger af den genetiske cellebehandling opdages og håndteres korrekt.

Aspekt Detaljer
Behandlingstype CLDN6 CAR-T cellebehandling ± CLDN6 RNA-LPX vaccine
Målgruppe Patienter med CLDN6-positive avancerede solide tumorer
Kræfttyper Testikelkræft, ekstragonadal germinalcelletumor, andre solide tumorer
Administrationsmåde Intravenøs infusion (CAR-T) og injektion (RNA-LPX)
Forsøgsfaser Fase I/IIa – sikkerhed og foreløbig effektivitet
Behandlingsvarighed 25-28 måneder hovedforløb + 15 års langtidsopfølgning
Primære mål Sikkerhed, bivirkninger, maksimal tolerabel dosis
Sekundære mål Tumorrespons, sygdomskontrol, overlevelse

FAQ

  • Hvad er CLDN6 CAR-T behandling? CLDN6 CAR-T er en form for cellebehandling, hvor patientens egne T-celler (en type hvide blodlegemer) modificeres i laboratoriet til at genkende og angribe kræftceller, der udtrykker CLDN6-proteinet. CAR-T står for Chimeric Antigen Receptor T-cells, hvilket betyder kunstigt fremstillede receptorer på T-celler.
  • Hvilke kræfttyper behandles med CLDN6 CAR-T i de kliniske forsøg? De nuværende forsøg undersøger CLDN6 CAR-T hos patienter med CLDN6-positive solide tumorer, herunder testikelkræft, ekstragonadale germinalcelletumorer og andre avancerede kræftformer, hvor standardbehandling ikke længere virker eller ikke er mulig.
  • Hvordan gives CLDN6 CAR-T behandlingen? CLDN6 CAR-T gives som en intravenøs infusion direkte i blodbanen. Før behandlingen får patienten kemoterapeutisk lymfodepletion for at forberede immunsystemet. I nogle tilfælde kombineres behandlingen med CLDN6 RNA-LPX, som gives som intravenøse injektioner.
  • Hvad er formålet med de kliniske forsøg? Forsøgene har til formål at undersøge sikkerheden og effektiviteten af CLDN6 CAR-T behandlingen. Forskerne vil finde den bedste dosis, overvåge bivirkninger og måle, hvor godt behandlingen virker mod kræften hos de deltagende patienter.
  • Hvor lang tid varer behandlingsforløbet og opfølgningen? Selve behandlingsforløbet varer omkring 25-28 måneder inklusive screening, behandling og primær opfølgning. Derefter følges patienterne i op til 15 år for at overvåge langtidsvirkninger og behandlingsresultater.

Igangværende kliniske forsøg for Cldn6 Car-T

  • Undersøgelse af sikkerheden og virkningen af CLDN6 CAR-T celleterapi med eller uden CLDN6 RNA-LPX vaccine til patienter med solide tumorer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Holland Sverige

Ordliste

  • CAR-T celler: Chimeric Antigen Receptor T-cells – patientens egne T-celler, der er genetisk modificerede til at genkende og angribe specifikke kræftceller
  • CLDN6: Claudin 6 – et protein, der findes på overfladen af visse kræftceller og kan bruges som mål for behandling
  • Lymfodepletion: En kemoterapeutisk behandling med fludarabin og cyclophosphamid, der reducerer antallet af lymfocytter for at gøre plads til de nye CAR-T celler
  • RNA-LPX: RNA-lipopleks – en type vaccine, der indeholder genetisk materiale indpakket i fedtpartikler for at hjælpe med at styrke CAR-T behandlingens effekt
  • RECIST 1.1: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – standardiserede retningslinjer for at måle, hvordan tumorer reagerer på behandling
  • Intravenøs infusion: Behandling givet direkte i blodbanen gennem en slange i en vene
  • Solide tumorer: Faste kræftknuder i modsætning til blodkræft – omfatter kræft i organer som lunger, bryst, testikler mv.
  • Germinalcelletumorer: Kræfttyper, der udvikler sig fra kønsceller – typisk testikelkræft eller kræft i æggestokkene
  • Maksimal tolerabel dosis (MTD): Den højeste dosis af et lægemiddel, der kan gives sikkert uden for mange alvorlige bivirkninger
  • Objektiv responsrate: Procentdelen af patienter, hvor tumoren skrumper eller forsvinder helt efter behandling
  • Progressionsfri overlevelse: Tiden fra behandlingsstart til kræften vokser igen eller patienten dør
  • Immunohistokemi: En laboratorietest, der bruger antistoffer til at påvise specifikke proteiner i vævsområder

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06940804
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-sikkerheden-og-virkningen-af-cldn6-car-t-celleterapi-med-eller-uden-cldn6-rna-lpx-vaccine-til-patienter-med-solide-tumorer/
  3. https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&ctrId=2024-514962-38-00