Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Avb-101

AVB-101 er en eksperimentel genterapi, der undersøges som behandling for frontotemporal demens med progranulin-mutationer (FTD-GRN). Dette er en sjælden, tidligt indsættende form for demens, der påvirker adfærd, sprog og bevægelse. Genterapien er designet til at genoprette normale niveauer af progranulin-proteinet i hjernen og dermed bremse sygdommens progression. Kliniske forsøg undersøger behandlingens sikkerhed og effekt gennem direkte indgivelse til hjernen.

Indholdsfortegnelse

Hvad er AVB-101?

AVB-101 er en eksperimentel genterapi, der er udviklet til behandling af en sjælden form for demens kaldet frontotemporal demens med progranulin-mutationer (FTD-GRN)[1]. Lægemidlet er baseret på en modificeret adeno-associeret virus, serotype 9 (AAV9), som fungerer som transportmiddel for at levere terapeutiske gener direkte til hjernecellerne[1].

AAV’er er små, naturligt forekommende vira, der ikke forårsager sygdom eller infektion på egen hånd[1]. AVB-101 er blevet modificeret på flere måder for at gøre det sikkert og effektivt som behandling:

  • Det indeholder en kopi af det korrekte (ikke-muterede) GRN-gen, som koder for progranulin-proteinet[1]
  • Det har genetisk materiale, der gør det muligt for GRN-genet at fungere inde i neuroner (hjerneceller)[1]
  • Det er modificeret, så det ikke kan dele sig og lave nye kopier af sig selv (replikation), hvilket betyder, at det ikke kan forårsage sygdom eller store immunreaktioner i kroppen[1]

AVB-101 har også det alternative navn AVB.PGRN, som refererer til dets funktion i at levere progranulin-genet[1].

Frontotemporal Demens med Progranulin-mutationer (FTD-GRN)

Frontotemporal demens med progranulin-mutationer (FTD-GRN) er en tidligt indsættende form for demens – en progressiv hjernesygdom, der påvirker adfærd, sprog og bevægelse[1]. Denne sygdom er også kendt som frontotemporal demens eller blot FTD[1][1].

Symptomerne på FTD-GRN opstår som resultat af under normale niveauer af et protein kaldet progranulin (PGRN) i hjernen[1]. Dette fører til døden af nerveceller (neuroner), hvilket påvirker hjernens evne til at fungere normalt[1].

Patienter med FTD-GRN er bærere af en patogen granulin (GRN) mutation, hvilket betyder, at de har en heterozygot funktions-tab mutation, der forårsager FTD[1]. Denne genetiske defekt resulterer i utilstrækkelig produktion af progranulin-proteinet i hjernen.

Hvordan Virker AVB-101?

AVB-101 virker ved at levere en funktionel kopi af progranulin-genet direkte til hjernecellerne[1]. Når genterapien administreres, kan hjernecellerne begynde at producere normale mængder af progranulin-proteinet, som er essentielt for cellernes sundhed og funktion.

Målet med behandlingen er at:

  • Genoprette PGRN-niveauerne til mindst normale niveauer i hjernen[1]
  • Stoppe eller bremse progressionen af FTD-GRN[1]
  • Potentielt forbedre patienternes kognitive funktioner og livskvalitet

Da AVB-101 er modificeret til ikke at kunne replikere sig selv, giver det en engangsdosis af det terapeutiske gen uden risiko for ukontrolleret virusspredning i kroppen[1].

Kliniske Forsøg med AVB-101

AVB-101 undersøges i kliniske forsøg under titlen “AVB-PGRN-001”, som er et Fase 1/2 åbent studie med stigende doser[1][1]. Dette er et multicenter studie, hvilket betyder, at det foregår på flere forskellige hospitaler og klinikker samtidigt[1][1].

Studiet er designet som et åbent studie, hvilket betyder, at der ikke er nogen placebo (dummy-behandling) til sammenligning – alle deltagere vil modtage AVB-101-behandling[1].

Dosisgrupper

Forsøget er struktureret i tre kohorter (grupper) med stigende doser:

  • Kohorte 1: Initial dosis, leveret som en engangsdosis via intrathalamisk administration[1]
  • Kohorte 2: Eskaleret dosis, leveret som en engangsdosis via intrathalamisk administration[1]
  • Kohorte 3: Yderligere dosis, leveret som en engangsdosis via intrathalamisk administration[1]

Denne tilgang med stigende doser gør det muligt for forskerne at finde den optimale dosis, der er både sikker og effektiv.

Hovedspørgsmål i Forsøget

De kliniske forsøg sigter mod at besvare tre vigtige spørgsmål:

  1. Er en engangstbehandling med AVB-101 sikker for patienter med FTD-GRN?[1]
  2. Kan en engangstbehandling med AVB-101 genoprette PGRN-niveauer til mindst normale niveauer?[1]
  3. Kunne AVB-101 fungere som en behandling til at bremse eller stoppe progressionen af FTD-GRN?[1]

Behandlingsmetode og Administration

AVB-101 administreres gennem en specialiseret kirurgisk procedure kaldet bilateral intrathalamisk infusion[1][1]. Dette betyder, at lægemidlet leveres direkte til thalamus-området på begge sider af hjernen.

Proceduren kræver:

  • Fuld bedøvelse i op til 10 timer[1]
  • Præcis kirurgisk placering af infusionsudstyr
  • Kontrolleret levering af genterapien til de målrettede hjerneområder

Denne målrettede tilgang sikrer, at AVB-101 kommer direkte til de hjerneområder, der er mest påvirket af FTD-GRN, og maksimerer behandlingens potentiale for at genoprette progranulin-niveauerne hvor det er mest nødvendigt.

Patientgruppe og Udvælgelseskriterier

Inklusionskriterier

For at deltage i AVB-101 forsøgene skal patienter opfylde specifikke kriterier:

  • Være mellem 30 til 75 år ved screening[1]
  • Have en bekræftet patogen granulin (GRN) mutation (heterozygot funktions-tab mutation, der forårsager FTD)[1]
  • Have frontotemporal demens dokumenteret ved en CDR + NACC FTLD global score på 0,5, 1,0 eller 2,0[1]
  • Opfylde kriterier for diagnosen mulig adfærdsvariant FTD eller primær progressiv afasi[1]
  • Have en informeret studiepart, der kan støtte deltagelsen og levere vurderinger af patienten under studiet[1]

Eksklusionskriterier

Patienter kan ikke deltage, hvis de har:

  • Alvorlig demens defineret som CDR + NACC FTLD global score på 3,0[1]
  • Andre sygdomme, der kan forårsage kognitiv svækkelse ikke-relateret til GRN-genmutationer[1]
  • Klinisk signifikante abnormiteter på MR-scanning, der udgør en kontraindikation til intrathalamisk infusion[1]
  • Tidligere behandling med gen- eller celleterapi[1]
  • Kontraindikationer til MR-scanning, fuld bedøvelse eller lumbalpunktur[1]
  • Brug af antikoagulantia ved screening[1]

Sikkerhed og Overvågning

Sikkerheden af AVB-101 overvåges nøje gennem flere primære sikkerhedsparametre:

Bivirkninger og Komplikationer

Forskerne registrerer omhyggeligt:

  • Antal og forekomst af bivirkninger (AE’er) og alvorlige bivirkninger (SAE’er)[1][1]
  • Klinisk betydningsfulde laboratorietestabnormiteter[1]
  • Ændringer i vitale tegn, EKG-parametre og fysiske/neurologiske undersøgelser[1]
  • Selvmordstanker eller -adfærd målt på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)[1][1]

Hjerneovervågning

Ændringer i hjernens struktur overvåges nøje gennem:

  • MR-scanninger for at opdage hjerneødem, blødning eller andre strukturelle ændringer[1][1]
  • Måling af hjernevolumen baseret på 3D T1 MR-scanninger[1]
  • Vurdering af klinisk signifikante MR-fund, herunder hjerneødem eller blødning[1]

Immunrespons

Da AVB-101 er baseret på en virus, overvåges patienternes immunrespons:

  • AAV9 immunogenicitet målt ved antistofniveauer i blod og cerebrospinalvæske[1]
  • PGRN immunogenicitet målt ved antistoffer mod progranulin-proteinet[1]
  • Tid til clearance af vektorgenomer i plasma og sæd (kun mænd)[1]

Måling af Behandlingseffekt

Effekten af AVB-101 vurderes gennem flere forskellige metoder:

Biomarkører

De vigtigste biologiske markører omfatter:

  • PGRN-proteinniveauer i cerebrospinalvæske og blod – dette er det primære mål for om behandlingen virker[1][1]
  • Neurofilament light (NfL) niveauer i cerebrospinalvæske og blod – en markør for nervecelleskade[1][1]

Kognitive Tests

Patienternes kognitive funktioner vurderes gennem:

  • Mini-Mental State Examination (MMSE) – en global vurdering af kognitiv status med score fra 0-30, hvor højere score indikerer bedre kognitiv funktion[1]
  • CDR + NACC FTLD Sum of Boxes (SB) score – en samlet vurdering af patienternes sygdomsstatus med score fra 0-24[1][1]
  • GRN-specifik GENFI-Cog composite score – beregnet fra neuropsykologiske tests, der vurderer forskellige kognitive domæner som sprog, opmærksomhed, udøvende funktioner og hukommelse[1]

Globale Vurderinger

Overordnede ændringer i patienternes tilstand vurderes gennem:

  • Clinical Global Impression of Change (CGI-C) – klinisk vurdering på en 7-punkts skala, hvor 1 = meget forbedret, 7 = meget forværret[1][1]
  • Patient Global Impression of Change (PGI-C) – patientens egen vurdering af ændring[1][1]
  • Caregiver Global Impression of Change (CaGI-C) – plejeres vurdering af ændring[1][1]

Opfølgning og Langsigtede Virkninger

Patienter i AVB-101 forsøgene følges meget omhyggeligt i en længere periode:

Opfølgningsperioder

  • Initial 26-ugers periode med intensiv overvågning efter behandlingen[1][1]
  • Total 5-årig opfølgningsperiode for at vurdere langsigtede virkninger og sikkerhed[1][1]

Regelmæssige Vurderinger

Under opfølgningsperioden gennemgår patienterne regelmæssige:

  • Sikkerhedsvurderinger og monitoring for bivirkninger
  • Kognitive tests for at måle ændringer i hjernefunktion
  • Blod- og cerebrospinalvæskeprøver for at måle biomarkører
  • MR-scanninger for at overvåge strukturelle ændringer i hjernen
  • Neuropsykologiske evalueringer for at vurdere kognitive domæner

Denne omfattende og langsigtede opfølgning er essentiel for at forstå både de umiddelbare og langvarige virkninger af AVB-101 behandlingen og for at sikre patienternes sikkerhed gennem hele forløbet.

Aspekt Information
Lægemiddel AVB-101 genterapi
Sygdom Frontotemporal demens med progranulin-mutationer (FTD-GRN)
Behandlingsmetode Bilateral intrathalamisk infusion (direkte til hjernen)
Dosering Engangsdosis i stigende doser (3 kohorter)
Patientgruppe Voksne 30-75 år med bekræftet progranulin-genmutation
Primære mål Sikkerhed, tolerabilitet og genoprettelse af progranulin-niveauer
Opfølgning 5 år med intensiv overvågning de første 26 uger
Forsøgsfaser Fase 1/2 åbent studie

FAQ

  • Hvad er AVB-101, og hvordan virker det? AVB-101 er en genterapi baseret på en modificeret adeno-associeret virus (AAV9). Den indeholder en kopi af det korrekte progranulin-gen og leveres direkte til hjernen for at genoprette normale niveauer af progranulin-proteinet hos patienter med FTD-GRN.
  • Hvem kan deltage i kliniske forsøg med AVB-101? Patienter mellem 30-75 år med bekræftet patogen progranulin-genmutation og frontotemporal demens kan være egnede. Deltagerne skal have en CDR + NACC FTLD global score på 0,5, 1,0 eller 2,0 og opfylde specifikke kriterier for adfærdsvariant FTD eller primær progressiv afasi.
  • Hvordan gives AVB-101 til patienter? AVB-101 gives som en engangsdosis direkte til hjernen gennem bilateral intrathalamisk infusion. Dette kræver et kirurgisk indgreb under fuld bedøvelse, hvor lægemidlet leveres præcist til de relevante hjerneområder.
  • Hvilke bivirkninger og risici er der ved AVB-101? De kliniske forsøg overvåger nøje for bivirkninger, herunder hjerneødem, blødning og immunreaktioner. Patienter følges i 5 år efter behandlingen for at vurdere langsigtede virkninger og sikkerhed.
  • Hvor lang tid tager det at se resultater af AVB-101-behandling? Behandlingens effekt vurderes over tid gennem forskellige tests og målinger. Patienter følges intensivt i de første 26 uger og derefter over en 5-årig periode for at måle ændringer i kognitive funktioner og sygdomsprogression.

Igangværende kliniske forsøg for Avb-101

  • Test af AVB-101 behandling til patienter med frontotemporal demens med progranulin-genmutationer

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Italien Holland Polen Spanien Sverige

Ordliste

  • Frontotemporal demens (FTD): En gruppe hjernesygdomme, der primært påvirker frontallap og tindingelap i hjernen, hvilket forårsager problemer med adfærd, personlighed, sprog og bevægelse.
  • Progranulin (PGRN): Et protein, der er vigtigt for normale hjernefunktioner. Ved FTD-GRN er niveauerne af dette protein for lave på grund af genmutationer.
  • Genterapi: En behandlingsform, hvor sunde gener introduceres i patientens celler for at korrigere defekte gener eller give cellerne nye funktioner.
  • Adeno-associeret virus (AAV9): En type virus, der bruges som transportmiddel i genterapi. AAV9 er modificeret til at være sikker og kan ikke forårsage sygdom eller formere sig i kroppen.
  • Bilateral intrathalamisk infusion: En kirurgisk procedure, hvor medicin leveres direkte til thalamus-området på begge sider af hjernen gennem tynde rør.
  • CDR + NACC FTLD: Et vurderingssystem til at måle sværhedsgraden af frontotemporal demens, med scorer fra 0-24, hvor højere tal indikerer mere alvorlig demens.
  • MMSE: Mini-Mental State Examination – en test til vurdering af kognitiv funktion med scorer fra 0-30, hvor højere tal indikerer bedre kognitiv funktion.
  • Cerebrospinalvæske (CSF): Den klare væske, der omgiver hjernen og rygmarven, ofte undersøgt for at måle proteinniveauer og andre biomarkører.
  • Pathogen mutation: En genændring, der er bekræftet at forårsage sygdom, i modsætning til harmløse genvariation.
  • Neurofilament light (NfL): Et protein, der frigives, når nerveceller skades. Højere niveauer indikerer større nervecelleskade.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-avb-101-behandling-til-patienter-med-frontotemporal-demens-med-progranulin-genmutationer/