Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Autologous Cd34+ Haematopoietic Stem And Progenitor Cells Genetically Modified With The Lentiviral Vector Idua Lv, Encoding For The Alpha-L-Iduronidase Cdna

OTL-203 er en eksperimentel genterapi, der bruges til at behandle børn med Hurler syndrom (MPS-IH). Behandlingen består af patientens egne stamceller, som er blevet genetisk modificeret til at producere et manglende enzym. I stedet for at få stamceller fra en donor, får patienten sine egne celler tilbage efter behandling i laboratoriet. To store kliniske forsøg undersøger nu, om denne nye metode er lige så effektiv som standardbehandlingen med stamcelletransplantation fra en donor.

Indholdsfortegnelse

Hvad er Hurler syndrom og hvorfor har det brug for behandling?

Hurler syndrom, også kendt som Mukopolysakkaridose type I (MPS-IH), er en sjælden genetisk sygdom, der rammer børn fra fødslen[1][2]. Sygdommen skyldes, at kroppen mangler et vigtigt enzym kaldet IDUA (alpha-L-iduronidase), som er nødvendigt for at nedbryde bestemte komplekse sukkersubstanser kaldet glykosaminoglykaner (GAG)[1][2].

Når dette enzym mangler, ophobes GAG i kroppens celler og organer, hvilket fører til alvorlige symptomer som kognitiv svækkelse, hjerte- og lungeproblemer, lever- og miltforstørrelse, skeletdeformiteter og synsnedsættelse[1][2]. Uden behandling har børn med Hurler syndrom en alvorlig prognose.

Den nuværende standardbehandling er allogen stamcelletransplantation (allo-HSCT), hvor barnet får stamceller fra en donor[1]. Selvom denne behandling kan være livredende, er den forbundet med betydelige risici, herunder afstødningsreaktioner og komplikationer fra konditioneringsbehandlingen[1].

OTL-203: En ny tilgang til genterapi

OTL-203 er en banebrydende genterapi, der tilbyder en alternativ tilgang til behandling af Hurler syndrom[1][2]. I stedet for at bruge stamceller fra en donor, bruger OTL-203 patientens egne autologe stamceller[1][2].

Behandlingen fungerer ved at tage CD34+ hæmatopoietiske stamceller fra patientens eget knoglemarv[1][2]. Disse celler modificeres derefter i laboratoriet ved hjælp af en lentiviral vektor, som fungerer som et transportmiddel til at bringe det normale IDUA-gen ind i cellerne[1][2]. De modificerede celler kan derefter producere det manglende IDUA-enzym[1][2].

OTL-203 gives som en enkelt intravenøs infusion efter, at patienten har gennemgået konditioneringsbehandling[1][2]. Produktet har fået orphan drug-status i EU med nummeret EU/3/18/2073[1][2].

De kliniske forsøg: Sammenligning med standardbehandling

Der gennemføres i øjeblikket to store kliniske forsøg for at evaluere OTL-203’s sikkerhed og effektivitet:

Forsøg 1: Direkte sammenligning med standardbehandling

Det første forsøg (2022-500306-17-00) er et randomiseret, kontrolleret studie, der direkte sammenligner OTL-203 med standardbehandlingen (allo-HSCT)[1]. Dette er et multicenter-forsøg, hvor patienterne tilfældigt tildeles enten den nye genterapi eller standardbehandlingen[1].

Hovedformålet er at vurdere begivenhedsfri overlevelse, som er et sammensat mål, der inkluderer død, behov for rednings-stamcelletransplantation, behandlingssvigt, immunologiske komplikationer, svær kognitiv svækkelse og lille vækst[1].

Forsøg 2: Fase I/II sikkerhed og effektivitet

Det andet forsøg (2024-514870-29-00) er et fase I/II studie, der fokuserer på at evaluere sikkerheden og effektiviteten af OTL-203[2]. Dette forsøg følger patienterne i op til 8 år efter behandlingen[2].

Behandlingsprocessen: Fra celleindsamling til infusion

Behandlingen med OTL-203 involverer flere komplekse trin:

Mobilisering og celleindsamling

Først skal patientens stamceller mobiliseres fra knoglemarven ud i blodbanen ved hjælp af G-CSF medicin og eventuelt plerixafor[1]. Cellerne indsamles derefter gennem en proces kaldet leukaferese[2].

Genetisk modification

De indsamlede CD34+ celler sendes til laboratoriet, hvor de transduceres med IDUA lentiviral vektor[1][2]. En del af cellerne gemmes ubehandlede som backup[1].

Konditionering

Før infusion gennemgår patienten myeloablativ og lymfoablativ konditionering med busulfan og fludarabine i 4 på hinanden følgende dage (dag -5 til dag -2)[1][2]. Patienten får også rituximab som del af forberedelsen[1].

Infusion og indlæggelse

Efter en 24-timers “wash-out” periode infunderes OTL-203 intravenøst[1]. Patienterne forbliver indlagt, indtil hæmatologisk engraftment er opnået, eller indtil det anses for klinisk nødvendigt[1].

Hvem kan deltage i forsøgene?

Inklusionskriterier

For at deltage skal patienterne opfylde specifikke kriterier:

  • Alder mellem 28 dage og 30 måneder (eller op til 11 år i det andet forsøg)[1][2]
  • Bekræftet laboratorieanalyse af MPS-IH med biallelige mutationer i IDUA-genet[1][2]
  • Kognitiv standardscore på ≥70 målt med alderssvarende tests[1][2]
  • Adækvat hjerte-, nyre-, lever- og lungefunktion[1][2]
  • Skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge[1][2]

Eksklusionskriterier

Visse forhold udelukker deltagelse:

  • Tidligere allo-HSCT eller genterapi[1][2]
  • Kontraindikationer for MRI-skanning[1]
  • Positive tests for HIV, HTLV, hepatitis B/C eller andre infektioner[1][2]
  • Malignt neoplasi eller familiehistorie med cancer-syndromer[1][2]
  • Ukontrollerede kramper[1][2]
  • Alvorlig organskade eller sygdom[1][2]

Sikkerhed og overvågning

Sikkerhed er en central del af begge forsøg. De primære sikkerhedsparametre inkluderer:

Korttidssikkerhed

Forskerne overvåger korttids tolerabilitet i de første 0-24 timer efter ATIMP-infusion[2]. Hæmatologisk engraftment skal opnås inden dag +45, defineret som den første af 3 på hinanden følgende dage med neutrofiltal > 500/mm³ og blodplader > 20.000/mm³[2].

Langtidssikkerhed

Langtidsovervågning inkluderer:

  • Overvågning for replikationskompetent lentivirus (RCL) i 0-8 år[2]
  • Screening for malignitet eller abnorm klonal proliferation på grund af insertionel mutagenese[2]
  • Generel sikkerhed og tolerabilitet målt ved registrering af bivirkninger[1][2]
  • Immunrespons mod IDUA-enzymet (anti-IDUA antistoffer)[1][2]

Opfølgning og resultater

Primære effektmål

De primære effektmål fokuserer på:

  • Overlevelse efter ATIMP-indsprøjtning[2]
  • IDUA-aktivitet i blodet (op til suprafysiologiske niveauer) ved 1 år efter behandlingen[2]
  • Begivenhedsfri overlevelse ved år 2[1]

Sekundære effektmål

Sekundære mål inkluderer:

  • Suprafysiologisk IDUA-aktivitet i blodet[2]
  • Engraftment af transducerede celler ≥ 0,30 vektorkopital/genom[2]
  • Normalisering af urin-GAG[1][2]
  • Normalisering af milt og lever for alderen[2]
  • Vækst hastighed[2]

Opfølgningsskema

Patienterne følges intensivt efter behandlingen:

  • Månedligt indtil måned 3[1]
  • Hver 6. måned fra måned 6 til år 2[1]
  • Årligt fra år 2 og fremefter[1]

Opfølgningen inkluderer vurdering af kognitiv funktion, ledenes bevægelighed, dysostosis multiplex, hørelse- og synsfunktion, samt hjerteproblemer forbundet med MPS-I[1]. Derudover vurderes livskvalitet og daglige aktiviteter[1].

AspektInformation
BehandlingsnavnOTL-203 genterapi
SygdomHurler syndrom (Mukopolysakkaridose type I)
BehandlingstypeAutologe stamceller genetisk modificeret med IDUA-gen
PatientgruppeBørn 28 dage til 11 år med bekræftet Hurler syndrom
SammenligningTraditionel stamcelletransplantation fra donor
HovedformålVurdere sikkerhed og effektivitet af genterapi
OpfølgningstidOp til 8 år efter behandling
BehandlingsmetodeEnkelt intravenøs infusion efter konditionering

FAQ

  • Hvad er OTL-203 og hvordan virker det? OTL-203 er en genterapi lavet af patientens egne stamceller. Cellerne tages ud af kroppen og modificeres i laboratoriet med et virus, der tilføjer det manglende IDUA-gen. Disse modificerede celler kan så producere det enzym, som børn med Hurler syndrom mangler. Cellerne gives tilbage til patienten gennem en drop i blodet.
  • Hvorfor har man brug for de kliniske forsøg? De kliniske forsøg skal vise, om OTL-203 er lige så sikkert og effektivt som den nuværende standardbehandling med stamcelletransplantation fra en donor. Forskerne vil sammenligne, hvor mange børn der overlever og får det bedre med hver behandling, og om der er færre komplikationer med genterapien.
  • Hvem kan deltage i forsøgene? Børn mellem 28 dage og 11 år med bekræftet Hurler syndrom kan deltage. De skal have normal hjertefunktion og ingen alvorlige infektioner. Børn, der allerede har fået stamcelletransplantation eller genterapi før, kan ikke deltage. Forældrene skal give skriftligt samtykke.
  • Hvilke bivirkninger kan der være? Forsøgene overvåger nøje for bivirkninger, herunder infektioner, problemer med blodcellerne og risiko for kræft. Patienterne følges i op til 8 år efter behandlingen for at sikre langtidssikkerhed. Som ved al stamcellebehandling kan der være risiko for komplikationer under konditionering og behandling.
  • Hvor længe varer behandlingen og opfølgningen? Selve behandlingen består af en enkelt infusion af de modificerede stamceller. Men før behandlingen skal patienterne gennem flere uger med forberedelse, herunder celleindsamling og konditioneringsbehandling. Efter behandlingen følges patienterne tæt i flere år – månedligt de første 3 måneder, derefter hver 6. måned i 2 år og årligt derefter.

Igangværende kliniske forsøg for Autologous Cd34+ Haematopoietic Stem And Progenitor Cells Genetically Modified With The Lentiviral Vector Idua Lv, Encoding For The Alpha-L-Iduronidase Cdna

  • Test af genterapi med stamceller til behandling af børn med Hurler syndrom (MPS I-H)

    Rekrutterer ikke

    2 1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Italien

  • Undersøgelse af ny behandling (OTL-203) sammenlignet med standardbehandling hos patienter med Hurler syndrom

    Rekrutterer ikke

    3 1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Italien Holland

Ordliste

  • Autologe stamceller: Stamceller taget fra patientens egen krop, i modsætning til stamceller fra en donor
  • CD34+ celler: En type stamceller fra knoglemarven, som kan udvikle sig til forskellige typer blodceller
  • IDUA-enzym: Alpha-L-iduronidase – et enzym som børn med Hurler syndrom mangler, og som er nødvendigt for at nedbryde bestemte stoffer i kroppen
  • Lentiviral vektor: Et modificeret virus, der bruges som transportmiddel til at bringe det normale IDUA-gen ind i patientens stamceller
  • Konditionering: Behandling med kemoterapi før stamcelletransplantation for at rydde plads i knoglemarven til de nye celler
  • Engraftment: Processen hvor de transplanterede stamceller slår rod og begynder at producere nye, sunde blodceller
  • Mukopolysakkaridose type I (MPS-IH): Den videnskabelige betegnelse for Hurler syndrom – en genetisk sygdom hvor kroppen mangler IDUA-enzymet
  • Glykosaminoglykaner (GAG): Komplekse sukkersubstanser som ophobes i kroppen ved Hurler syndrom på grund af manglende IDUA-enzym
  • Busulfan og fludarabine: Kemoterapi-medicin brugt til konditionering før stamcelletransplantation
  • Replication competent lentivirus (RCL): Et virus, der kan formere sig – dette overvåges for at sikre sikkerhed efter genterapi

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-ny-behandling-otl-203-sammenlignet-med-standardbehandling-hos-patienter-med-hurler-syndrom/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-genterapi-med-stamceller-til-behandling-af-born-med-hurler-syndrom-mps-i-h/