Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Adeno-Associated Virus Serotype 8 Expressing The Human Gamma-Sarcoglycan Gene

ATA-200 er en eksperimentel genterapi, der udvikles til behandling af LGMDR5, en sjælden arvelig muskelsygdom hos børn. Denne behandling bruger en modificeret virus til at levere en sund kopi af det beskadigede gen direkte til musklerne. Der gennemføres nu et klinisk forsøg for at teste sikkerheden og effekten af denne innovative behandling hos børn mellem 6 og 12 år med LGMDR5.

Indholdsfortegnelse

Hvad er ATA-200?

ATA-200 er en innovativ genterapi, der udvikles til behandling af den sjældne muskelsygdom LGMDR5[1]. Det aktive stof i ATA-200 er en adeno-associeret virus serotype 8, der bærer det menneskelige gamma-sarcoglycan gen[1]. Dette præparat er også kendt under synonymerne ATA-200 og “Adeno-associated virus serotype 8 containing the SGCG gene”[1].

ATA-200 er klassificeret som en genmodificeret rekombinant viral vektor, der er designet til at levere funktionelle gener direkte til patientens muskelceller[1]. Produktet er udviklet af Atamyo Therapeutics og har fået orphan drug-status fra det europæiske lægemiddelagentur med nummeret EMA/OD/0000078678[1].

LGMDR5 – Den sygdom ATA-200 behandler

LGMDR5, tidligere kendt som LGMD2C, er en sjælden arvelig form for muskeldystrofi, der primært påvirker limb-girdle musklerne – det vil sige musklerne omkring skuldrene og hofterne[1]. Sygdommen skyldes mutationer i SGCG-genet, som koder for proteinet gamma-sarcoglycan[1].

Gamma-sarcoglycan er et vigtigt strukturprotein i muskelcellernes membran, og når det mangler eller ikke fungerer korrekt, fører det til gradvis muskelsvækkelse og -degenerering[1]. Sygdommen manifesterer sig typisk i den tidlige barndom og kan føre til tab af gangfunktion og andre invaliderende symptomer over tid.

Hvordan virker genterapien?

ATA-200 fungerer ved at levere en funktionel kopi af det human SGCG-gen direkte til patientens muskelceller[1]. Den modificerede virus fungerer som en “postbud”, der transporterer det sunde gen ind i cellerne, hvor det kan begynde at producere det manglende gamma-sarcoglycan protein.

Den genetiske konstruktion består af komplementært DNA (cDNA) for det menneskelige gamma-sarcoglycan under kontrol af den menneskelige muskel kreatin kinase promoter (tMCK)[1]. Denne promoter sikrer, at genet primært udtrykkes i muskelceller, hvilket gør behandlingen målrettet og potentielt mere effektiv.

Det kliniske forsøg

Det aktuelle kliniske forsøg er et Fase I/II, åbent, dosiseskalerende studie, der har til formål at evaluere sikkerheden af to forskellige doser af ATA-200 hos patienter med gamma-sarcoglycanopathy[1]. Forsøget er registreret under nummeret 2023-506440-16-00 i Danmark.

Det primære formål med forsøget er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af intravenøs administration af ATA-200 hos pædiatriske ambulante patienter med LGMDR5 på to forskellige dosisniveauer og at udvælge den anbefalede dosis til fremtidige studier[1].

Forsøgets struktur

Forsøget er opdelt i to dele:

  • Del 1: Dosiseskalering fase – varer 28 uger og inkluderer behandling og initial overvågning[1]
  • Del 2: Langtids opfølgning – fortsætter i yderligere 4,5 år efter afslutning af Del 1[1]

Patientudvælgelse og kriterier

Inklusionskriterier

For at kunne deltage i forsøget skal patienterne opfylde følgende krav[1]:

  • Alder: Mindst 6 år og under 12 år ved screening
  • Bekræftet LGMDR5-diagnose før 10-års alderen baseret på klinisk præsentation og genetisk test, der identificerer SGCG-gen mutationer
  • Gangfunktion: Kunne udføre 10-meter gangtest på under 15 sekunder uden hjælp fra stok eller bilaterale hjælpemidler
  • Funktionel kapacitet: Kunne rejse sig fra en stol på standardhøjde med eller uden armstøtte
  • Informeret samtykke: Underskrevet skriftligt informeret samtykke før eventuelle studie-relaterede procedurer
  • Seronegativ for neutraliserende antistoffer mod AAV8

Eksklusionskriterier

Patienter kan ikke deltage, hvis de har[1]:

  • Tidligere deltagelse i gen- og celleterapi-forsøg
  • Hjerte-, lunge-, lever- eller nyresygdom, der kan udgøre en sikkerhedsrisiko
  • Kardiomyopati med venstre ventrikels ejektionsfraktion under 50%
  • Behov for respirationsstøtte, herunder ikke-invasiv dag- eller natventilation
  • Grad 2 eller højere laboratorieafvigelser for levertal, bilirubin, kreatinin og andre vigtige blodparametre
  • Kendt overfølsomhed over for præparatets hjælpestoffer

Behandlingsplan og dosering

ATA-200 gives som en enkelt intravenøs infusion, hvilket betyder, at patienterne får behandlingen som et drop direkte i blodbanen[1]. Forsøget tester to forskellige dosisniveauer i separate patientgrupper:

  • Kohort C1: 3 patienter modtager 1,0×10¹⁴ vg/kg (lavere dosis)[1]
  • Kohort C2: 3 patienter modtager 3,0×10¹⁴ vg/kg (højere dosis)[1]

Patienterne i den anden gruppe (højere dosis) vil først blive behandlet efter, at et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB) har gennemgået en-måneds sikkerhedsdata fra den første gruppe[1]. Der er mindst 4 ugers interval mellem behandling af hver patient for at sikre grundig overvågning.

Sikkerhed og overvågning

Sikkerheden af ATA-200 overvåges gennem omfattende målinger af primære sikkerhedsendepunkter[1]:

  • Hyppighed af bivirkninger registreret gennem hele forsøget
  • Klinisk relevante abnormiteter i vitale tegn
  • Fysiske undersøgelsesfund
  • Myalgi-vurdering (muskelsmerter)
  • Hjerteundersøgelser
  • Laboratoriemålinger

Alle patienter følges tæt gennem den 28 uger lange behandlingsperiode og derefter i 4,5 år for at identificere eventuelle langsigtede effekter[1].

Effektmåling og resultater

Selvom det primære formål er at teste sikkerhed, indsamles også foreløbige effektivitetsdata gennem omfattende sekundære endepunkter[1]:

Muskelfunktionstests

  • North Star Assessment for Neuromuscular Disorders (NSAD)
  • Performance of the Upper Limb (PUL)

Tidstagne funktionstests

  • 10-meter gangtest (10MWT)
  • 100-Meter gangtest (100MWT)
  • Tid til at rejse sig fra gulv (RFF)
  • 4-trins klatretest

Muskelbiopsi og molekylære analyser

Muskelbiopsier tages for at vurdere[1]:

  • Histologiske ændringer, herunder centronukleationsindeks og fibrosevurdering
  • Vector copy number (VCN) – kvantificering af virus kopier pr. diploid celle
  • SGCG transgen-ekspression på både protein- og mRNA-niveau
  • Kvantificering af gamma-sarcoglycan positive fibre ved immunhistokemi

Respiratoriske vurderinger

  • Lungefunktionstests, herunder forced vital capacity (FVC)
  • Minimal inspiratorisk/ekspiratorisk tryk (MIP/MEP)
  • Sniff nasal inspiratory pressure (SNIP) test

Biomarkører og livskvalitet

Forsøget måler også[1]:

  • Kreatin kinase (CK) niveauer i blodet
  • Myomesin-3 og cirkulerende microRNA
  • Træthed målt med Visual Analog Scale
  • Livskvalitet med EQ-5D-Y spørgeskemaer
  • Daglige aktiviteter med ACTIVLIM neuromuskulær skala

Resultaterne fra dette første-i-menneske forsøg med ATA-200 vil være afgørende for at bestemme, om denne genterapi kan udvikles videre som en potentiel behandling for børn med LGMDR5 muskeldystrofi.

Aspekt Detaljer
Behandling ATA-200 genterapi (adeno-associeret virus serotype 8 med gamma-sarcoglycan gen)
Sygdom LGMDR5 (Limb-girdle muskeldystrofi type R5)
Patientgruppe Børn 6-12 år, som kan gå selvstændigt
Forsøgstype Fase I/II, åben, dosiseskalering
Antal patienter 6 patienter total (3 i hver dosisgruppe)
Administration Enkelt intravenøs infusion
Doser Gruppe 1: 1,0×10¹⁴ vg/kg, Gruppe 2: 3,0×10¹⁴ vg/kg
Varighed 28 ugers hovedforsøg + 4,5 års opfølgning
Primært formål Teste sikkerhed og tolerabilitet
Sekundært formål Indsamle foreløbige data om effekt på muskelfunktion

FAQ

  • Hvad er ATA-200, og hvordan virker det? ATA-200 er en genterapi, der bruger en modificeret adeno-associeret virus (AAV8) til at levere en sund kopi af gamma-sarcoglycan-genet til musklerne. Dette gen er defekt hos patienter med LGMDR5, og genterapien forsøger at genoprette normal muskelfunktion ved at give cellerne den korrekte genetiske information.
  • Hvilke patienter kan deltage i forsøget? Forsøget er for børn mellem 6 og 12 år med bekræftet LGMDR5-diagnose, som stadig kan gå selvstændigt. Patienterne skal kunne gå 10 meter på under 15 sekunder uden hjælp og rejse sig fra en stol. De må ikke tidligere have deltaget i andre genterapi-forsøg og skal være raske nok til at følge forsøgsplanen.
  • Hvordan gives ATA-200-behandlingen? ATA-200 gives som en enkelt intravenøs infusion (drop) direkte i blodet. Der testes to forskellige doser i forsøget: en lavere dosis til den første gruppe patienter og en højere dosis til den anden gruppe, hvis den første dosis viser sig sikker.
  • Hvor lang tid varer forsøget? Forsøget har to dele: Den første del varer 28 uger, hvor patienternes sikkerhed og reaktion på behandlingen overvåges tæt. Derefter følges alle patienter i yderligere 4,5 år for at se langtidseffekterne af behandlingen.
  • Hvilke bivirkninger kan der være? Som med al genterapi kan der være risiko for immunreaktioner, da kroppen kan reagere på den fremmede virus. Patienterne overvåges nøje for tegn på bivirkninger, herunder ændringer i blodprøver, hjertefunktion og generel helbredstilstand. Det præcise mønster af bivirkninger undersøges som en del af forsøget.

Igangværende kliniske forsøg for Adeno-Associated Virus Serotype 8 Expressing The Human Gamma-Sarcoglycan Gene

  • Afprøvning af genterapi (ATA-200) til behandling af muskelsygdommen LGMDR5 hos børn og unge

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Frankrig Italien

Ordliste

  • LGMDR5: En sjælden arvelig muskelsygdom, også kaldet LGMD2C, som påvirker især skulder- og hoftemusklerne og fører til gradvis muskelsvækkelse og funktionsnedsættelse
  • Gamma-sarcoglycan: Et protein, der er vigtigt for muskelcellernes struktur og funktion. Ved LGMDR5 er genet for dette protein defekt, hvilket fører til muskelsvækkelse
  • Adeno-associeret virus (AAV8): En type virus, der er modificeret til at være sikker og bruges som 'transportmiddel' til at levere sunde gener til kroppens celler i genterapi
  • Genterapi: En behandlingsform, hvor sunde kopier af defekte gener leveres til patientens celler for at korrigere genetiske sygdomme
  • Intravenøs infusion: En behandlingsmetode, hvor medicin gives direkte i blodbanen gennem en slange (drop) i en vene
  • Vector: Det 'transportmiddel' (ofte en modificeret virus), der bruges til at levere det terapeutiske gen til patientens celler
  • Fase I/II forsøg: En type klinisk forsøg, der primært tester sikkerheden af en ny behandling og begynder at undersøge dens effektivitet
  • Dosiseskalering: En forsøgsmetode, hvor man starter med en lav dosis og gradvist øger den for at finde den sikre og effektive dosis

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-genterapi-ata-200-til-behandling-af-muskelsygdommen-lgmdr5-hos-born-og-unge/