Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Adeno-Associated Viral Vector Serotype 9 Expressing Codon-Optimized Human Grn Gene

Frontotemporal demens med progranulin-genmutationer er en sjælden arvelig hjernesygdom, der påvirker adfærd, sprog og bevægelse. Forskere undersøger nu en ny genbehandling kaldet LY3884963, som bruger en virusvektor til at levere en sund kopi af progranulin-genet direkte til hjernen. Denne eksperimentelle behandling testes i kliniske forsøg for at vurdere sikkerhed og effekt hos patienter med denne form for demens.

Indholdsfortegnelse

Hvad er LY3884963?

LY3884963 er en eksperimentel genbehandling udviklet til patienter med frontotemporal demens forårsaget af mutationer i progranulin-genet[1]. Behandlingen fungerer som en adeno-associeret viral vektor serotype 9, der er designet til at levere en sund kopi af det menneskelige progranulin-gen til hjernecellerne[1].

Lægemidlet har også synonymerne PR006A og kaldes teknisk for “Adeno-associated viral vector serotype 9 expressing codon-optimized human progranulin gene”[1]. Det er klassificeret som en genbehandling in vivo, hvilket betyder, at det leveres direkte til patientens celler inde i kroppen[1].

Behandlingen er godkendt som orphan drug (lægemiddel til sjældne sygdomme) med designationsnummeret EU/3/20/2359[1]. Den leveres som en injektionsvæske og gives via intracisternal administration – det vil sige direkte i væsken omkring hjernen[1].

Frontotemporal demens og progranulin-mangel

Frontotemporal demens med progranulin-mutationer (FTD-GRN) er en arvelig form for demens, der påvirker hjernens frontallap og tindingelap[1]. Denne sygdom kan vise sig på forskellige måder:

  • Adfærdsvarianten af FTD – ændringer i personlighed og adfærd
  • Primær progressiv afasi-FTD – sprogproblemer
  • FTD med kortikobasal syndrom – bevægelsesproblemer
  • Kombinationer af disse syndromer[1]

Sygdommen opstår, når patienter har patogene mutationer i progranulin-genet, hvilket fører til nedsat produktion af PGRN-protein[1]. Dette protein er afgørende for hjernecellernes normale funktion og overlevelse.

Forsøgsdesign og dosering

Det kliniske forsøg med LY3884963 er designet som en fase 1/2 dosiseskalerende undersøgelse[1]. Forsøget er opdelt i en dosisfindingsperiode med fire kohorter[1]:

  1. Dosiseskalerende kohort 1 – lav dosis: 2,1 × 10^13 virusgenomer[1]
  2. Dosiseskalerende kohort 2 – mellemdosis: 4,2 × 10^13 virusgenomer[1]
  3. Dosiseskalerende kohort 3 – høj dosis (ikke specificeret)[1]
  4. Bro-kohort 4 – enten lav eller mellemdosis afhængig af sikkerhedsdata[1]

Forsøgets primære formål er at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og immunogeniciteten af de tre dosisniveauer samt at kvantificere PGRN-niveauer i blod og cerebrospinalvæske[1].

Patientkriterier og deltagelse

For at deltage i forsøget skal patienter opfylde specifikke kriterier[1]:

Inklusionskriterier:

  • Mænd eller kvinder mellem 30-85 år
  • Bekræftet patogen progranulin-genmutation via centralt laboratorium
  • Symptomatisk frontotemporal demens med mild adfærds-, kognitiv-, motor- eller sprogpåvirkning
  • Score på 0,5-15 på CDR plus NACC FTLD skalaen (kohorter 1-4) eller 0,5-9 med global score 0,5-1 (kohort 5)
  • Pålidelig studievejleder (familie eller ven) til at deltage som informationskilde
  • Generelt ambulant og ikke afhængig af gangstativ eller kørestol
  • Bor i lokalsamfundet (ikke på plejehjem)
  • Kropsvægt 40-110 kg og BMI 18-34 kg/m²
  • Opdaterede vacciner mod pneumokokpneumoni og helvedesild inden for 10 år[1]

Eksklusionskriterier:

  • Andre betydelige CNS-sygdomme end FTD
  • Brug af blodfortyndende medicin inden for 2 uger før screening
  • Kontraindikationer til billeddannelse (MRI, MRA, CT) eller bedøvelse
  • Overfølsomhed over for kortikosteroider eller sirolimus
  • Tidligere gen- eller celleterapier
  • Levende vacciner inden for 4 uger før screening[1]

Behandlingsprocedure og administration

LY3884963 gives som en enkelt injektion direkte i cisterna magna[1]. Cisterna magna er et stort rum fyldt med cerebrospinalvæske, der ligger mellem lillehjernen og forlængede marv ved nakken.

Proceduren, kendt som intracisternal injektion, udføres under fuld bedøvelse eller dyb sedation[1]. Inden behandlingen får patienten foretaget detaljeret hjerne- og cervical rygsøjle MRI/MRA-scanning for at sikre, at der ikke er klinisk betydningsfulde abnormiteter, som kunne forhindre injektionen[1].

Behandlingen kræver midlertidig ophør med blodpladehæmmende medicin (som aspirin eller clopidogrel) 48 timer til 7 dage før og mindst 48 timer efter injektionen og lumbalpunktur[1].

Sikkerhed og overvågning

Patienterne overvåges tæt for sikkerhed i op til 5 år efter behandlingen[1]. De primære sikkerhedsparametre inkluderer:

  • Behandlingsrelaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger
  • Sikkerhedsfund på hjerne- og rygsøjle MRI-scanninger
  • Ændringer i immunogenicitet for AAV9, PGRN og NfL i blod og cerebrospinalvæske over tid[1]

For patienter, der får immunsuppressive medicin, overvåges specifikke bivirkninger[1]:

Sirolimus-relaterede bivirkninger:

  • Hyperkolesterolæmi eller hyperlipidæmi
  • Proteinuri (protein i urinen)
  • Interstitiel lungesygdom
  • Sirolimus trough-niveauer i blodet[1]

Rituximab-relaterede bivirkninger:

  • Hypogammaglobulinæmi (lave antistofniveauer)
  • Lymfocyt immunfænotypning (analyse af immunceller)[1]

Måling af behandlingseffekt

Forsøgets primære effektparametre fokuserer på ændringer i PGRN-niveauer[1]:

  • Ændring i PGRN-niveauer i blod over tid fra baseline
  • Ændring i PGRN-niveauer i cerebrospinalvæske over tid fra baseline[1]

De sekundære effektparametre evaluerer sygdomsudviklingen[1]:

  • Ændringer i CDR plus NACC FTLD score over tid
  • Ændringer i neurofilament light chain (NfL) niveauer i blod og cerebrospinalvæske over tid[1]

Neurofilament light chain er en markør for nervecelleskade, så faldende niveauer kan indikere, at behandlingen beskytter hjernecellerne[1].

Immunsuppression og bivirkninger

Da LY3884963 er en virusvektor-baseret genbehandling, kan kroppens immunsystem potentielt reagere mod den[1]. For at minimere denne risiko får patienterne immunsuppressiv behandling med medicin som sirolimus og rituximab.

Denne immunsuppression kræver omhyggelig overvågning for komplikationer som infektioner, ændrede blodværdier og organpåvirkning[1]. Patienter skal have opdaterede vacciner og negative tests for tuberkulose inden behandlingsstart[1].

Forsøget udelukker patienter med høj risiko for blodpropper eller dem, der forventes at have brug for blodfortyndende medicin, da dette kan øge blødningsrisikoen ved proceduren[1].

Aspekt Detaljer
Lægemiddel LY3884963 (AAV9-vektor med progranulin-gen)
Sygdom Frontotemporal demens med progranulin-genmutationer
Forsøgstype Fase 1/2 dosiseskalerende sikkerhed og effekt
Administration Enkelt injektion i cisterna magna under bedøvelse
Doser Tre niveauer: lav (2.1×10^13), mellem (4.2×10^13), høj
Patientkriterier 30-85 år, bekræftet genmutation, mild-moderat demens
Primære mål Sikkerhed og progranulin-niveauer i blod og CSF
Opfølgning Op til 5 år med regelmæssige undersøgelser

FAQ

  • Hvad er LY3884963 for en behandling? LY3884963 er en eksperimentel genbehandling, der bruger en adeno-associeret virus serotype 9 (AAV9) som bærer til at levere en sund kopi af progranulin-genet til hjernecellerne. Behandlingen gives som en injektion direkte i væsken omkring hjernen gennem nakkeområdet.
  • Hvem kan deltage i forsøget? Patienter mellem 30-85 år med bekræftet frontotemporal demens og påvist progranulin-genmutation kan være egnede. De skal have mild til moderat sygdom, være i stand til at gå selv og bo hjemme. En pårørende skal også kunne deltage som støtteperson.
  • Hvordan gives behandlingen? LY3884963 gives som en enkelt injektion i cisterna magna – et rum fyldt med cerebrospinalvæske ved nakken. Proceduren udføres under fuld bedøvelse af erfarne læger. Der testes tre forskellige doser for at finde den sikreste og mest effektive.
  • Hvilke bivirkninger kan der være? Da det er en ny behandling, overvåges patienterne tæt for bivirkninger i op til 5 år. Mulige risici inkluderer reaktioner på injektionsproceduren, immunrespons mod viruset og påvirkning af blod- og urinværdier. Patienter får også immunhæmmende medicin for at reducere risikoen.
  • Hvad måles i forsøget? Forskerne måler primært sikkerhed og progranulin-niveauer i blod og cerebrospinalvæske. De følger også sygdomsudviklingen gennem kognitive tests og måler neurofilament light chain, som er en markør for nervecelleskade. Patienterne scannes regelmæssigt med MRI.

Igangværende kliniske forsøg for Adeno-Associated Viral Vector Serotype 9 Expressing Codon-Optimized Human Grn Gene

  • Test af ny behandling (LY3884963) til patienter med frontotemporal demens med progranulin-genmutationer

    Rekrutterer ikke

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Frankrig

Ordliste

  • Adeno-associeret viral vektor serotype 9 (AAV9): En modificeret virus, der er gjort uskadelig og bruges som transportmiddel til at levere gener til specifikke celler. AAV9 har særlig evne til at krydse blod-hjerne-barrieren og nå hjerneceller.
  • Frontotemporal demens (FTD): En gruppe hjernesygdomme, der påvirker frontallappen og tindingelappen i hjernen. Dette fører til ændringer i adfærd, personlighed, sprog og bevægelse.
  • Progranulin (PGRN): Et protein, der er vigtigt for hjernecellernes funktion og overlevelse. Mangel på dette protein på grund af genmutationer kan føre til frontotemporal demens.
  • Cisterna magna: Et stort rum fyldt med cerebrospinalvæske beliggende mellem lillehjernen og medulla oblongata ved nakken. Her kan medicin injiceres for at nå hjernen.
  • Cerebrospinalvæske (CSF): Den klare væske, der omgiver hjernen og rygmarven. Den kan undersøges for at måle forskellige stoffer og markører for hjernesygdomme.
  • Immunogenicitet: Kroppens immunsystems evne til at genkende og reagere på fremmede stoffer som behandlingen. Dette måles for at vurdere sikkerhed.
  • Neurofilament light chain (NfL): Et protein, der frigives, når nerveceller bliver beskadiget. Høje niveauer kan indikere nervecelleskade og bruges som markør for sygdomsudvikling.
  • CDR plus NACC FTLD: En skala til vurdering af demens-sværhedsgrad, specifikt tilpasset frontotemporal demens. Bruges til at måle sygdomsudvikling og behandlingseffekt.
  • Immunsuppression: Nedsat aktivitet af immunsystemet ved hjælp af medicin som sirolimus og rituximab for at reducere risikoen for afstødning af genbehandlingen.
  • Genbehandling in vivo: En behandlingsmetode, hvor gener leveres direkte til patientens celler inde i kroppen, i modsætning til behandling af celler uden for kroppen.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-ny-behandling-ly3884963-til-patienter-med-frontotemporal-demens-med-progranulin-genmutationer/