Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Aavanc80-5’Hotof

AAVAnc80-hOTOF er en ny genbehandling, der undersøges i kliniske forsøg som en mulig behandling for døvhed forårsaget af fejl i otoferlin-genet (OTOF). Denne innovative behandling bruger virus som transportmiddel til at levere en sund kopi af OTOF-genet direkte til det indre øre. Forsøgene fokuserer på børn og unge med medfødt døvhed, der skyldes mutationer i begge kopier af OTOF-genet, og undersøger både behandlingens sikkerhed og dens evne til at genoprette hørelsen.

Indholdsfortegnelse

Hvad er AAVAnc80-hOTOF?

AAVAnc80-hOTOF er en eksperimentel genbehandling udviklet til behandling af døvhed forårsaget af mutationer i otoferlin-genet (OTOF)[1]. Behandlingen er klassificeret som en rekombinant, replikationsdefekt adeno-associeret viral (AAV) vektor genterapi, hvilket betyder, at den bruger en modificeret virus som transportmiddel til at levere sunde gener til patientens celler[1].

Det aktive stof består af to komponenter: AAVANC80-5’HOTOF og AAVANC80-3’HOTOF[1][2]. Grunden til denne dobbelte tilgang er, at det normale OTOF-gen er for stort til at passe ind i en enkelt AAV-vektor, hvorfor der anvendes en dual vektor tilgang[1][2].

Behandlingen er designeret som orphan drug (lægemiddel til sjældne sygdomme) med EU-betegnelsen EU/3/21/2477, hvilket reflekterer den sjældne karakter af den sygdom, den behandler[1][2].

Sygdom og behandlingsbehov

AAVAnc80-hOTOF er udviklet til at behandle otoferlin-gen-medieret høretab, en sjælden form for medfødt døvhed[1][2]. Denne tilstand opstår, når patienter har biallele mutationer i OTOF-genet, hvilket betyder, at begge kopier af genet er defekte[1].

Sygdommen præsenterer sig typisk som dyb bilateral sensorineural døvhed, hvor patienter ikke kan høre lyde under 90 dB[1]. Et karakteristisk træk ved denne form for døvhed er, at patienterne bevarer otoakustiske emissioner (OAEs), hvilket indikerer, at de ydre hårceller i det indre øre stadig fungerer normalt[1].

Tilstanden falder ind under de terapeutiske områder:

  • Medfødte, arvelige og neonatale sygdomme og abnormiteter
  • Øre-, næse- og halssygdomme[1][2]

Kliniske forsøg – design og struktur

Der er aktuelt to aktive kliniske forsøg med AAVAnc80-hOTOF:

Primært forsøg (AK-OTOF-101)

Dette er et Fase 1/2 forsøg med titlen “A Phase 1/2 Trial of AAVAnc80-hOTOF Gene Therapy in Individuals with Sensorineural Hearing Loss due to Biallelic Otoferlin Gene (OTOF) Mutations”[1].

Forsøget er struktureret med flere kohorter med doseringseskalering:

  1. Cohort 1a: To deltagere i alderen 7-17 år får den initiale dosis (4.1E11 total vg/cochlea)[1]
  2. Cohort 1b: To til seks deltagere i alderen 2-17 år får den samme initiale dosis[1]
  3. Cohort 2: To til seks deltagere får den anden dosisniveau (8.1E11 total vg/cochlea)[1]

Langtidsopfølgningsforsøg

Et separat forsøg med titlen “An Evaluation of the Long Term Safety and Efficacy of AAVAnc80-hOTOF Gene Therapy” følger deltagerne fra det primære forsøg for at evaluere langtidssikkerhed og effektivitet[2].

Patientpopulation og inklusionskriterier

Forsøgene er designet til en meget specifik patientgruppe med strenge inklusionskriterier:

Alderskrav

  • Cohort 1a: 7-17 år ved dosering[1]
  • Cohort 1b og 2: 2-17 år ved administration[1]

Genetiske krav

Patienterne skal have bekræftede biallele mutationer i OTOF-genet verificeret gennem:

  • En CE-mærket genetisk test for OTOF
  • En CLIA-certificeret eller tilsvarende laboratoriets genetiske test[1]

Kliniske krav

  • Dyv bilateral sensorineural døvhed vurderet ved ABR-tærskel[1]
  • Bevarede OAEs (distortion product OAEs) med mere end en frekvens inden for normale responsgrænser i talefrekvensområdet[1]
  • Fraværende eller abnorm diagnostisk ABR (ingen klik-fremkaldt ABR for niveauer op til og inklusive 90 dB nHL)[1]

Vigtige eksklusionskriterier

  • Tidligere mellemøre- eller indre øre-kirurgi i studieøret (undtagen tympanostomirør)[1]
  • Medfødte misdannelser af det indre øre bekræftet ved MR-scanning[1]
  • Ordgenkendelsesskore > 30% i studieøret eller kontralaterale øre[1]
  • Tidligere deltagelse i genterapi-forsøg[1]
  • Bilaterale cochleaimplantater[1]

Behandlingsmetode og administration

AAVAnc80-hOTOF gives som en injektionsopløsning gennem intrakokleær administration, hvilket betyder direkte indsprøjtning ind i sneglehuset i det indre øre[1][2].

Leveringssystem

Behandlingen leveres ved hjælp af et specialiseret system bestående af:

  • En steril engangsleveringsanordning (Akouos leveringsanordning) specifikt designet til intrakokleær administration[1]
  • En steril engangssprøjte som del af leveringssystemet[1]
  • En sprøjtepumpe til præcis kontrol af leveringen[1]

Dosering

Forsøget undersøger to dosisniveauer:

  • Initial dosis: 4.1E11 total vg/cochlea[1]
  • Højere dosis: 8.1E11 total vg/cochlea med en maksimal daglig dosis på 810.000.000.000 enheder[1][2]

Behandlingen gives som en enkeltstående administration med en maksimal behandlingsperiode på 1 dag[2].

Sikkerhed og overvågning

Det primære formål med Fase 1/2 forsøget er at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og bioaktiviteten af eskalerende doser af AAVAnc80-hOTOF[1].

Primære sikkerhedsparametre

Det primære endepunkt for sikkerhed er hyppigheden af bivirkninger med relation til det eksperimentelle lægemiddel og/eller administrationsproceduren[1].

Omfattende sikkerhedsovervågning

Sikkerhedsovervågningen omfatter:

  • Forekomst og hyppighed af bivirkninger[2]
  • Samtidige mediciner[2]
  • Kliniske laboratorietest: kemier, hæmatologi (blodtælling med differentiering), urinanalyse[2]
  • Fysisk undersøgelse og vitale tegn[2]
  • Otoskopisk undersøgelse (øreundersøgelse)[2]
  • Vestibulær screening (balance/svimmelhedstest)[2]
  • Tympanometri (mellemørefunktionstest)[2]

Særlige sikkerhedskrav

Deltagere af fertile alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder i et år efter administration af AAVAnc80-hOTOF[1]. Gravide og ammende skal ekskluderes fra forsøget[1].

Effektmåling og resultater

Primært effektendepunkt

Det primære effektendepunkt er ændring fra baseline i diagnostisk auditiv brainstem response (ABR) testtærskel[1]. ABR-test måler hjernens elektriske aktivitet som reaktion på lyde og er en objektiv måde at vurdere hørefunktionen på.

Sekundære effektparametre

Langtidsopfølgningsforsøget evaluerer flere effektparametre:

  • Diagnostisk ABR-testtærskel[2]
  • Alderstilpasset adfærdsaudiometri[2]
  • Standard ord- eller taletestegenkenndelse[2]
  • Standard auditive spørgeskemaer[2]

Langtidsopfølgning

Efter afslutning af det primære forsøg deltager alle patienter i et separat langtidsopfølgningsforsøg, der har til formål at evaluere langtidssikkerheden af AAVAnc80-hOTOF, inklusive sent opståede bivirkninger[2].

Observationsdesign

Dette er et observationelt, post-interventionelt langtidsopfølgningsforsøg, der følger individer, som har modtaget en enkelt intrakokleær administration af AAVAnc80-hOTOF i det primære AK-OTOF-101 forsøg[2].

Omfattende opfølgning

Langtidsopfølgningen inkluderer både patienter fra Part A og Part B af det primære forsøg og kræver, at deltagernes juridiske repræsentanter og/eller deltagerne selv accepterer at overholde alle studiekrav[2].

Det sekundære formål med langtidsopfølgningen er at evaluere langtidseffektiviteten af AAVAnc80-hOTOF, hvilket giver værdifuld information om behandlingens vedvarende virkning over tid[2].

Aspekt Detaljer
Behandlingsnavn AAVAnc80-hOTOF genterapi
Målsygdom Medfødt døvhed forårsaget af OTOF-genmutationer
Behandlingstype Eksperimentel genterapi med AAV-vektor
Aldersgruppe Børn og unge 2-17 år
Administrationsmetode Enkelt indsprøjtning direkte i det indre øre
Forsøgsfase Fase 1/2 med doseringseskalering
Primært formål Test af sikkerhed, tolerabilitet og bioaktivitet
Opfølgning Langtidssikkerhed og effektovervågning i separat studie
Orphan drug status Ja (EU/3/21/2477)

FAQ

  • Hvad er AAVAnc80-hOTOF, og hvordan virker det? AAVAnc80-hOTOF er en eksperimentel genbehandling til døvhed. Det bruger en modificeret virus (AAV-vektor) til at transportere en sund kopi af otoferlin-genet (OTOF) direkte ind i det indre øre. Da genet er for stort til at passe i en enkelt virus, bruges to separate viruspartikler, der arbejder sammen for at genoprette den normale funktion af hørecellerne.
  • Hvem kan deltage i forsøgene med AAVAnc80-hOTOF? Forsøgene er for børn og unge mellem 2-17 år med dyb døvhed forårsaget af fejl i begge kopier af OTOF-genet. Deltagerne skal have bevaret nogle normale ørefunktioner målt ved særlige tests (OAEs), og de må ikke have haft tidligere øreoperationer eller andre øresygdomme. Genetiske tests skal bekræfte OTOF-mutationerne.
  • Hvordan gives AAVAnc80-hOTOF til patienterne? Behandlingen gives som en enkelt indsprøjtning direkte ind i sneglehuset i det indre øre (intrakokleær administration). Dette kræver en operation under fuld bedøvelse, hvor lægen bruger en speciel steril engangsanordning til at levere genbehandlingen præcist til hørecellerne.
  • Hvilke bivirkninger og risici er der ved behandlingen? Som med alle eksperimentelle behandlinger kan der være ukendte risici. Forsøgene overvåger nøje alle bivirkninger relateret til selve genbehandlingen og operationsproceduren. Patienter følges tæt med regelmæssige undersøgelser af ørefunktion, blodprøver og andre sikkerhedsmålinger både under forsøget og i mange år efter behandlingen.
  • Hvor lang tid tager forsøgene, og hvad sker der bagefter? Det første forsøg (Fase 1/2) tester forskellige doser af behandlingen og følger patienterne tæt i en periode. Bagefter deltager patienterne i et separat langvarigt opfølgningsforsøg for at overvåge både sikkerhed og effekt over mange år. Dette sikrer, at eventuelle sene bivirkninger opdages, og at behandlingens langsigtede virkning kan vurderes.

Igangværende kliniske forsøg for Aavanc80-5’Hotof

  • Langtidsopfølgning af genterapi til behandling af høretab forårsaget af otoferlin-genfejl

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Spanien

  • Afprøvning af genterapi (AAVAnc80-hOTOF) til behandling af høretab forårsaget af otoferlin-genmutation

    Rekrutterer endnu ikke

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Spanien

Ordliste

  • AAV-vektor: En modificeret virus, der ikke kan formere sig og bruges som transportmiddel til at levere gener til specifikke celler i kroppen
  • Biallel mutation: Fejl i begge kopier af det samme gen, hvilket betyder at ingen normale kopier af genet er til stede
  • ABR (Auditiv Brainstem Response): En høretest, der måler hjernens elektriske aktivitet som reaktion på lyde, bruges til at vurdere hørefunktionen
  • Dybe døvhed: Svær høretab, hvor personen ikke kan høre lyde under 90 dB (meget høje lyde)
  • Doseringseskalering: En forskningsmetode, hvor man starter med lave doser og gradvist øger dem for at finde den bedste og sikreste dosis
  • Fase 1/2 forsøg: Tidlige kliniske forsøg, der primært tester behandlingens sikkerhed og finder den rigtige dosis
  • Genterapi: Behandling, der involverer indsættelse af sunde gener i patientens celler for at behandle eller forebygge sygdom
  • Intrakokleær administration: Metode til at levere medicin direkte ind i sneglehuset i det indre øre gennem en operation
  • OAEs (Otoakustiske emissioner): Svage lyde produceret af det sunde indre øre, som kan måles for at teste ørefunktionen
  • OTOF-gen: Genet, der koder for otoferlin-proteinet, som er nødvendigt for normal hørefunktion i det indre øre
  • Otoferlin: Et protein, der er afgørende for, at høreceller kan sende signaler til hjernen
  • Sensorineural høretab: Høretab forårsaget af problemer i det indre øre eller hørenerven
  • Tympanometri: Test, der måler mellemørets funktion ved at vurdere, hvor godt trommehinden bevæger sig

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-genterapi-aavanc80-hotof-til-behandling-af-horetab-forarsaget-af-otoferlin-genmutation/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/langtidsopfolgning-af-genterapi-til-behandling-af-horetab-forarsaget-af-otoferlin-genfejl/