Europas førende søgning efter kliniske forsøg

2,4,6,7,8,9-Hexahydro-4-((2-Methylphenyl)Methyl)-7-(Phenylmethyl)Imidazo(1,2-A)Pyrido(3,4-E)Pyrimidin-5(1H)-One

ONC201, også kendt som dordaviprone, er et eksperimentelt lægemiddel, der undersøges i kliniske forsøg til behandling af sjældne og aggressive hjernetumorer. Dette lægemiddel har vist lovende resultater i behandlingen af diffuse midtlinje-gliomer, herunder diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG), som primært rammer børn og unge. ONC201 virker ved at blokere specifikke receptorer i kræftcellerne og kan potentielt forbedre overlevelsen for patienter med disse vanskelige at behandle hjernetumorer.

Indholdsfortegnelse

Hvad er ONC201?

ONC201 er et eksperimentelt lægemiddel, der også er kendt under navnet dordaviprone[1][2][3]. Det har tidligere også været kaldt TIC-10 i de tidlige udviklingsfaser[3]. Dette lægemiddel er udviklet af Chimerix, Inc. og repræsenterer en ny klasse af små molekyler, der specifikt målretter bestemte receptorer i kræftceller[1][3].

ONC201 gives som orale kapsler, hvilket gør det nemmere for patienter at tage sammenlignet med intravenøs kemoterapie[1][2][3]. Lægemidlet har modtaget orphan drug designation i EU, hvilket betyder, at det er designet til at behandle sjældne sygdomme[1][3].

Hjernetumorer behandlet med ONC201

ONC201 undersøges primært til behandling af diffuse midtlinje-gliomer, som er en gruppe af aggressive hjernetumorer[1][2][3]. De specifikke typer inkluderer:

  • H3 K27M-mutante diffuse gliomer – tumorer med en specifik genetisk mutation, der gør dem særligt aggressive[1][2][3]
  • DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) – hjernetumorer, der vokser i hjernestammen og primært rammer børn[2][3]
  • EZHIP-positive midtlinje-gliomer – tumorer, der viser overproduktion af EZHIP-protein[2]
  • WHO grad 3 og 4 H3 wildtype gliomer – højgradige hjernetumorer uden H3-mutationer[3]

Disse tumorer er kendt for at være særligt vanskelige at behandle med konventionel terapi og har historisk haft meget dårlige prognoser[1][2][3].

Hvordan virker ONC201?

ONC201 virker som en dopaminreceptor-antagonist, specifikt ved at blokere DRD2 og DRD3 receptorer[3]. Når disse receptorer blokeres, sættes en række cellulære processer i gang, der kan:

  • Stoppe kræftcellernes vækst og deling
  • Fremkalde apoptose (programmeret celledød) i tumorceller
  • Reducere tumorens blodforsyning
  • Styrke kroppens eget immunforsvar mod tumoren

Denne virkningsmekanisme er anderledes end traditionel kemoterapi, hvilket gør ONC201 til en målrettet behandling med potentielt færre bivirkninger[3].

Nuværende kliniske forsøg

Der er flere store kliniske forsøg i gang, der undersøger ONC201’s effektivitet:

ACTION-studiet

ACTION-studiet er et fase 3, randomiseret, dobbelblind, placebo-kontrolleret forsøg, der undersøger ONC201 hos patienter med nydiagnosticerede H3 K27M-mutante diffuse gliomer efter afsluttet stråleterapi[1]. Dette forsøg sammenligner ONC201 direkte med placebo for at vise lægemidlets effektivitet.

BIOMEDE 2.0

BIOMEDE 2.0-studiet sammenligner ONC201 med everolimus i kombination med stråleterapi hos børn, unge og voksne med nydiagnosticerede diffuse midtlinje-gliomer[2]. Dette forsøg inkluderer både DIPG og andre midtlinje-gliomer.

PNOC022

PNOC022-forsøget bruger et adaptivt platform-design til at teste ONC201 i kombination med andre lægemidler hos børn og unge voksne med diffuse midtlinje-gliomer[3]. Dette forsøg undersøger behandling på forskellige tidspunkter: ved initial diagnose, efter stråleterapi og ved sygdomsfremskridt.

Behandlingsprotokoller og dosering

ONC201 dosering afhænger af patientens kropsvægt[1][2][3]:

  • Patienter ≥52,5 kg: 625 mg (5 × 125-mg kapsler) på doseringsdage[1]
  • Patienter <52,5 kg: Dosis skaleret efter kropsvægt og afrundet til 125-mg stigninger[1]
  • Børn: Op til 375 mg/m² baseret på kropsoverfladeareal[2]

Behandlingen gives typisk en eller to gange ugentligt afhængigt af det specifikke forsøgsprotokol[1]. ONC201 tages på tom mave og skal synkes hele – kapsler må ikke åbnes eller tygges[1][2][3].

Kriterier for deltagelse

For at deltage i ONC201-forsøgene skal patienter opfylde specifikke kriterier:

Inklusionskriterier

  • Histologisk bekræftet diagnose af diffus midtlinje-gliom med H3 K27M-mutation eller EZHIP-positivitet[1][2][3]
  • Aldersgrænser: Fra 6 måneder til ingen øvre aldersgrænse (varierer mellem forsøg)[2][3]
  • Kropsvægt mindst 10 kg[3]
  • Performance status: Karnofsky ≥70 eller Lansky ≥50[1][2]
  • Tilstrækkelig organfunktion målt via blodprøver[2][3]

Eksklusionskriterier

  • QTc-forlængelse >480 millisekunder på EKG[1][2]
  • Leptomeningeal spredning af sygdommen[1][3]
  • Graviditet eller amning[1][2][3]
  • Brug af stærke CYP3A4-inhibitorer eller -induktorer[1][2][3]
  • Ukontrollerede infektioner eller andre alvorlige medicinske tilstande[1][2][3]

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsovervågningen i ONC201-forsøgene fokuserer på flere nøgleområder[1][2][3]:

Hjertemonitorering

Da ONC201 kan påvirke QT-intervallet på hjertet, kræves regelmæssige EKG-undersøgelser[1][2]. Patienter med historie med hjerteproblemer eller familiær lang QT-syndrom kan ikke deltage[1][2].

Laboratoriemonitorering

Regelmæssige blodprøver overvåger[2][3]:

  • Blodtal (hvide blodlegemer, røde blodlegemer, blodplader)
  • Leverfunktion (ALT, AST, bilirubin)
  • Nyrefunktion (kreatinin, kreatinin-clearance)
  • Metaboliske parametre (glukose, kolesterol, triglycerider)

Lægemiddelinteraktioner

Patienter skal undgå stærke CYP3A4-inhibitorer og -induktorer, da disse kan påvirke ONC201’s metabolisme og øge risikoen for bivirkninger[1][2][3].

Resultater og endepunkter

De kliniske forsøg måler ONC201’s effektivitet gennem flere primære endepunkter[1][2][3]:

Primære effektmål

  • Samlet overlevelse – hvor længe patienter lever efter påbegyndelse af behandlingen[1]
  • Progressionsfri overlevelse – tid uden tumorvækst eller sygdomsfremskridt[1][2]
  • 6-måneders progressionsfri overlevelse (PFS6) – procentdel af patienter, der lever uden sygdomsfremskridt efter 6 måneder[3]
  • 7-måneders samlet overlevelse (OS7) – procentdel af patienter, der er i live efter 7 måneder[3]

Sekundære effektmål

Forsøgene måler også[1][2][3]:

  • Livskvalitet målt gennem validerede spørgeskemaer
  • Neurologisk funktion og performance status
  • Steroidrespons – muligheden for at reducere brugen af kortikosteroider
  • Sikkerhedsprofil og tolerabilitet
  • Tid til klinisk forværring

Evaluering af respons

Tumorrespons vurderes ved hjælp af RANO-kriterier (Response Assessment in Neuro-Oncology) og RAPNO-kriterier for pædiatriske hjernetumorer[2][3]. Dette inkluderer regelmæssige MRI-scanninger for at måle tumorstørrelse og vurdere sygdomsfremskridt.

Resultaterne fra disse forsøg forventes at give vigtig information om, hvorvidt ONC201 kan blive en ny standardbehandling for disse aggressive hjernetumorer, som historisk har haft meget begrænsede behandlingsmuligheder[1][2][3].

Aspekt Beskrivelse
Lægemiddelnavn ONC201 (dordaviprone)
Indikationer Diffuse midtlinje-gliomer, DIPG, H3 K27M-mutante gliomer
Patientpopulation Børn (fra 6 måneder) og voksne med aggressive hjernetumorer
Administration Orale kapsler, 1-2 gange ugentligt
Dosering 625 mg for patienter ≥52,5 kg, justeret efter kropsvægt for mindre patienter
Virkningsmekanisme Blokering af dopaminreceptorer (DRD2/DRD3)
Primære endepunkter Samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse
Forsøgsfaser Fase 2 og 3 forsøg
Kombinationsbehandling Ofte givet sammen med stråleterapi
Monitering Regelmæssig overvågning af hjertefunktion og organfunktioner

FAQ

  • Hvad er ONC201 og hvordan virker det? ONC201 er et eksperimentelt lægemiddel, der også kaldes dordaviprone. Det virker ved at blokere dopaminreceptorer (DRD2 og DRD3) i kræftcellerne, hvilket kan stoppe tumorvækst og få kræftceller til at dø. Lægemidlet gives som kapsler, der tages gennem munden.
  • Hvilke typer hjernetumorer behandles med ONC201 i forsøgene? ONC201 undersøges primært til behandling af diffuse midtlinje-gliomer, som er aggressive hjernetumorer. Dette inkluderer DIPG (diffuse intrinsic pontine glioma), der ofte rammer børn, samt H3 K27M-mutante gliomer, som er særlige genetiske typer af hjernetumorer.
  • Hvem kan deltage i ONC201 forsøgene? Deltagerne skal have en bekræftet diagnose af en diffus midtlinje-gliom og opfylde specifikke kriterier. Dette inkluderer børn fra 6 måneder og voksne uden øvre aldersgrænse. Deltagerne skal have en tilstrækkelig fysisk tilstand og normale organfunktioner for at kunne tåle behandlingen.
  • Hvordan gives ONC201 behandlingen? ONC201 gives som kapsler, der indtages gennem munden. Doseringen afhænger af patientens kropsvægt – patienter over 52,5 kg får typisk 625 mg, mens mindre patienter får en justeret dosis. Behandlingen gives enten en eller to gange ugentligt afhængigt af forsøgsprotokollen.
  • Hvad er målet med de nuværende ONC201 forsøg? Forsøgene undersøger om ONC201 kan forlænge tiden uden sygdomsfremskridt og forbedre den samlede overlevelse hos patienter med aggressive hjernetumorer. Nogle forsøg sammenligner ONC201 med placebo eller andre lægemidler som everolimus for at finde den mest effektive behandling.

Igangværende kliniske forsøg for 2,4,6,7,8,9-Hexahydro-4-((2-Methylphenyl)Methyl)-7-(Phenylmethyl)Imidazo(1,2-A)Pyrido(3,4-E)Pyrimidin-5(1H)-One

  • Undersøgelse af lægemidlet ONC201 til behandling af hjernetumor (gliom) efter strålebehandling

    Rekrutterer

    1 1
    Undersøgte lægemidler:
    Østrig Danmark Tyskland Italien Holland Spanien

  • Test af ONC201 og everolimus sammen med strålebehandling til børn og unge med nyopdaget diffus midtlinjegliom (DIPG)

    Rekrutterer

    1 1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Danmark Frankrig Spanien Sverige

Ordliste

  • DIPG (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma): En aggressiv hjernetumor, der vokser i hjernestammen og primært rammer børn. Den er meget svær at operere på grund af sin placering i en vital del af hjernen.
  • H3 K27M-mutation: En specifik genetisk ændring i hjernetumorceller, der gør dem mere aggressive. Denne mutation findes i histonproteiner, som hjælper med at kontrollere genaktivitet.
  • Diffus midtlinje-gliom: En type hjernetumor, der vokser langs hjernens midterlinje og spreder sig diffust gennem vævet. Disse tumorer er typisk aggressive og svære at behandle.
  • Dopaminreceptorer (DRD2/DRD3): Proteiner på celleoverfladen, som ONC201 blokerer. Ved at blokere disse receptorer kan lægemidlet stoppe kræftcellers vækst og få dem til at dø.
  • Stråleterapi: Behandling med højenergi stråler, der ødelægger kræftceller. Det er ofte standardbehandling for hjernetumorer og gives før eller sammen med ONC201.
  • Progressionsfri overlevelse: Den tid, en patient lever uden at tumoren vokser eller spreder sig. Det er et vigtigt mål for, hvor godt en kræftbehandling virker.
  • Placebo: En inaktiv behandling, der ligner det rigtige lægemiddel, men ikke indeholder aktive stoffer. Bruges i forsøg til sammenligning med den aktive behandling.
  • RANO-kriterier: Standardiserede retningslinjer, der bruges til at vurdere, om hjernetumorer responderer på behandling eller bliver værre.
  • EZHIP-positiv: En markør, der viser overproduktion af et bestemt protein i tumorceller. Denne markør hjælper med at identificere bestemte typer aggressive hjernetumorer.
  • QTc-interval: En måling af hjertets elektriske aktivitet via EKG. ONC201 kan påvirke dette interval, så det overvåges nøje under behandlingen.

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-laegemidlet-onc201-til-behandling-af-hjernetumor-gliom-efter-stralebehandling/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-onc201-og-everolimus-sammen-med-stralebehandling-til-born-og-unge-med-nyopdaget-diffus-midtlinjegliom-dipg/
  3. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/test-af-onc201-kombinationsbehandling-til-born-og-unge-med-diffuse-midtlinje-gliomer-dmg-dipg/