Indholdsfortegnelse

• Hvad er ATX-01?
• Myoton dystrofi type 1 – sygdommen der behandles
• Det kliniske forsøg med ATX-01
• Hvordan gives behandlingen?
• Sikkerhed og overvågning
• Hvem kan deltage i forsøget?
• Måling af behandlingseffekt

Hvad er ATX-01?

ATX-01 er et innovativt eksperimentelt lægemiddel, der udvikles til behandling af myoton dystrofi type 1 (DM1)^[1]. Lægemidlet består af et 16-base single stranded RNA targeting miR-23B linked to oleic acid, hvilket betyder, at det er bygget op af et kort RNA-molekyle på 16 byggesten, som er specielt designet til at målrette et bestemt mikroRNA kaldet miR-23B^[1].

Dette RNA-molekyle er koblet til olie-syre (oleic acid), som hjælper med at levere det aktive stof til de rigtige steder i kroppen^[1]. ATX-01 klassificeres som et syntetisk antisense oligonukleotid, hvilket er en type lægemiddel, der kan påvirke, hvordan gener udtrykkes i cellerne^[1].

Lægemidlet har også synonymerne X82108 og ATX-01, og det er udviklet af firmaet Arthex Biotech, S.L.^[1]. Det er klassificeret som et forældreløst lægemiddel (orphan drug) med betegnelsen EU/3/22/2724, hvilket betyder, at det udvikles til behandling af en sjælden sygdom^[1].

Myoton dystrofi type 1 – sygdommen der behandles

Myoton dystrofi type 1 (DM1) er en arvelig muskelsygdom, der påvirker mange forskellige dele af kroppen^[1]. Sygdommen forårsages af genetiske forandringer i DMPK-genet, specifikt en udvidelse af CTG-gentagelser på mere end 150 gentagelser^[1].

De vigtigste symptomer på DM1 inkluderer:

• Myotoni – muskelstivhed, hvor det er svært at slippe taget efter at have grebet om noget
• Muskelsvaghed – især i ansigt, hals og lemmer
• Hjerteproblemer – rytmeforstyrrelser og hjertemuskelsvaghed
• Vejrtrækningsproblemer – svaghed i åndedrætsmusklerne
• Fordøjelsesproblemer – påvirkning af mave-tarm systemet

DM1 er en progressiv sygdom, hvilket betyder at symptomerne typisk forværres over tid^[1]. Der findes i øjeblikket ingen helbredende behandling, så forskningen i nye lægemidler som ATX-01 er meget vigtig for patienter med denne sygdom.

Det kliniske forsøg med ATX-01

ATX-01 testes i øjeblikket i et fase 1/2a klinisk forsøg, som er designet til at undersøge lægemidlets sikkerhed og effekt^[1]. Dette er et dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret forsøg, hvilket betyder at hverken deltagere eller læger ved, hvem der får det rigtige lægemiddel og hvem der får en virkningsløs behandling (placebo)^[1].

Forsøget består af to hovedafsnit:

Del 1: Enkelt stigende doser (SAD)

I den første del af forsøget testes forskellige doser af ATX-01 som enkeltbehandlinger^[1]. Der er planlagt fire doser:

• Kohorte 1A: 16 mg
• Kohorte 1B: 32 mg
• Kohorte 2: 64 mg
• Kohorte 3: 128 mg

Hver kohorte består af 8 deltagere, som randomiseres i et 3:1 forhold til enten ATX-01 eller placebo^[1]. Dette betyder, at 6 deltagere får det rigtige lægemiddel og 2 får placebo i hver gruppe. I alt deltager cirka 32 personer i denne del^[1].

Del 2: Multiple stigende doser (MAD)

I anden del af forsøget får deltagerne gentagne behandlinger hver anden uge i alt tre gange^[1]. Der planlægges tre kohorter med følgende doser:

• Kohorte 1: 32 mg
• Kohorte 2: 64 mg
• Kohorte 3: 128 mg

Også her deltager 8 personer per kohorte med samme 3:1 randomisering, så i alt omkring 24 deltagere i denne del^[1].

Hvordan gives behandlingen?

ATX-01 gives som intravenøs infusion, hvilket betyder at lægemidlet sprøjtes direkte ind i blodbanen gennem en vene^[1]. Lægemidlet foreligger som en opløsning til injektion/infusion^[1].

Efter behandlingen skal deltagerne være indlagt på hospitalet i mindst 24 timer for nøje overvågning^[1]. Dette er en sikkerhedsforanstaltning, da det er første gang lægemidlet testes i mennesker.

Den maksimale daglige dosis, der testes, er 128 mg, og den maksimale samlede dosis gennem hele behandlingsforløbet er 384 mg^[1]. Behandlingsperioden varer op til 4 uger for deltagere, der får gentagne doser^[1].

Sikkerhed og overvågning

Sikkerhed er den absolut højeste prioritet i dette forsøg. Det primære formål er at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ATX-01 hos voksne patienter med DM1^[1].

Forskerne overvåger nøje:

• Alvorlige bivirkninger (SAEs)
• Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs)
• Bivirkninger af særlig interesse (AESIs)
• Bivirkninger der fører til behandlingsstop

Der udføres omfattende sikkerhedsundersøgelser including:

• Hjerteovervågning – EKG og 24-timers Holter-overvågning
• Blodprøver – lever-, nyre- og andre organfunktioner
• Ekkokardiogarfi – undersøgelse af hjertefunktionen
• Vitale tegn – blodtryk, puls, temperatur

Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB) gennemgår løbende sikkerhedsdata og afgør, om forsøget kan fortsætte til næste dosesniveau^[1].

Hvem kan deltage i forsøget?

Inklusionskriterier

For at kunne deltage i forsøget skal deltagere opfylde følgende krav^[1]:

• Alder: Mellem 18-64 år
• Dokumenteret DM1-diagnose med CTG-udvidelse på mere end 150 gentagelser
• Gangfunktion: Kunne gennemføre en 10-meter gang/løb test uden hjælpemidler
• Myotoni: Grip-myotoni i mere end 3 sekunder bekræftet af en central bedømmer
• BMI: Under 35 kg/m²
• Informeret samtykke: Kunne give informeret samtykke og følge forsøgets krav

Eksklusionskriterier

Deltagere kan ikke være med i forsøget hvis de har^[1]:

• Medfødt DM1
• Alvorlige hjerteproblemer: Pacemaker, hjertearytmier, hjertesvigt, hjerteinfarkt
• Lever- eller nyresygdomme: Forhøjede leverenzymer, nedsat nyrefunktion
• Kræft: Lymfom, leukæmi eller andre kræftformer inden for de sidste 5 år
• Muskelsvaghed: For svag til at få taget muskelbiopsi
• Høj blodtryk: Over 160/100 mmHg
• EKG-abnormiteter: Hjerterytmeforstyrrelser eller ledningsforstyrrelser

Måling af behandlingseffekt

Selvom sikkerhed er det primære fokus, undersøger forskerne også, om ATX-01 har gavnlige effekter på DM1-symptomerne^[1].

Primære effektmålinger

De vigtigste sikkerhedsmålinger inkluderer^[1]:

• Hyppighed af alvorlige bivirkninger
• Hyppighed af behandlingsrelaterede bivirkninger
• Hyppighed af bivirkninger der fører til behandlingsstop
• Hyppighed af bivirkninger af særlig interesse

Sekundære effektmålinger

Forskerne måler også^[1]:

• Farmakokinetik: Hvordan kroppen optager og udskiller ATX-01
• Farmakodynamik: Biologiske markører i muskelvæv, især MBNL1-ekspression og RNA-splice indeks
• Myotoni-forbedring: Måling af håndåbningstid på video
• Muskelstyrke: Ankeldorsiflexionsstyrke målt med kvantitativ myometri
• Daglige aktiviteter: Påvirkning på mobilitet, vejrtrækning og andre funktioner

Muskelbiopsier

For at forstå hvordan ATX-01 virker på molekylært niveau, tages der muskelbiopsier fra tibialis anterior-musklen (skinnebensmuskel)^[1]. Disse små vævsprøver analyseres for at se, om lægemidlet påvirker de genetiske processer, der er forstyrret i DM1.

Biopsier tages på forskellige tidspunkter – før behandling, 2-4 uger efter behandling og igen efter 12-16 uger^[1]. Kohorte 1A i den første forsøgsdel får ikke taget biopsier af sikkerhedshensyn^[1].

Dette grundige forsøgsprogram vil give vigtige oplysninger om, hvorvidt ATX-01 kan blive en ny behandlingsmulighed for patienter med myoton dystrofi type 1. Resultaterne vil afgøre, om lægemidlet kan gå videre til større fase 2 og 3 forsøg.