Europas førende søgning efter kliniske forsøg

1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone

Denne artikel beskriver kliniske forsøg, der undersøger 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone (også kendt som TL-895). Forsøgene evaluerer stoffets sikkerhed og effektivitet hos patienter med forskellige tilstande, herunder myelofibrose, mastocytose og B-celle maligniteter. Studierne omfatter både fase 1 og fase 2 forsøg med forskellige patientgrupper.

Indholdsfortegnelse

Oversigt over Kliniske Forsøg

Der gennemføres aktuelt kliniske forsøg for at undersøge 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone, også kendt som TL-895, til behandling af forskellige sygdomme[1][2]. Stoffet undersøges i både fase 1 og fase 2 kliniske forsøg, hvor forskere evaluerer dets sikkerhed, den optimale dosis og effektivitet hos patienter med forskellige medicinske tilstande[1][2].

De kliniske forsøg fokuserer på to hovedområder af sygdomme. Det første område omfatter myelofibrose, forskellige former for mastocytose og mast celle aktiveringssyndrom[1]. Det andet område omfatter B-celle maligniteter, herunder kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og småcellet lymfocytisk lymfom (SLL)[2]. Forsøgene er designet til at give information om, hvordan stoffet kan hjælpe patienter med disse tilstande.

1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone gives oralt (gennem munden) i alle forsøgene[1][2]. Dette gør behandlingen mere praktisk for patienterne sammenlignet med intravenøse behandlinger. Forsøgene undersøger forskellige doser og behandlingsplaner for at finde den mest effektive og sikre tilgang.

Forsøg ved Myelofibrose og Mastocytose

Et stort fase 2 forsøg (NCT04655118) undersøger 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone hos patienter med flere forskellige tilstande[1]. Forsøget er autoriseret og planlægger at inkludere 277 deltagere[1]. Dette gør det til et af de større forsøg, der undersøger stoffet.

Forsøget er opdelt i flere forskellige dele og kohorter, der hver især fokuserer på specifikke patientgrupper[1]:

  • Kohorter 1-4 undersøger patienter med myelofibrose og fokuserer på at finde den anbefalede fase 2 dosis og vurdere symptomforbedringer[1]
  • Kohort 5 fokuserer specifikt på patienter med indolent systemisk mastocytose (ISM) og evaluerer ændringer i ISM-specifikke symptomer[1]
  • Kohort 6 undersøger patienter med mast celle aktiveringssyndrom (MCAS), både monoklonel og non-monoklonel type[1]

Forsøget bruger en dosis på 300 mg/kg givet oralt[1]. I nogle dele af forsøget sammenlignes den aktive behandling med placebo for at kunne vurdere den reelle effekt af stoffet[1]. Dette design hjælper forskerne med at skelne mellem forbedringer der skyldes behandlingen og forbedringer der ville være sket alligevel.

Del A, B og C af Forsøget

Forsøget er struktureret i forskellige faser[1]:

  • Del A fokuserer på at bestemme den anbefalede dosis og doseringsplan baseret på sikkerhed, effektivitet og tolerabilitet[1]
  • Del B evaluerer effekten af den valgte dosis ved at måle ændringer i symptomer over en 24-ugers periode[1]
  • Del C (kun for kohort 5) sammenligner direkte behandling med 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone med placebo for at vurdere effekten på ISM symptomer[1]

Forsøg ved B-celle Maligniteter

Et fase 1/2 forsøg (NCT02825836) har undersøgt 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone hos patienter med B-celle maligniteter[2]. Dette forsøg er nu afsluttet og inkluderede 74 deltagere[2]. Forsøget var det første studie af stoffet hos mennesker (first in human) og havde til formål at undersøge både sikkerhed og effektivitet.

Forsøget fokuserede primært på patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og småcellet lymfocytisk lymfom (SLL)[2]. Disse sygdomme er tæt beslægtede former for blodkræft, hvor der produceres for mange unormale lymfocytter. Forsøget inkluderede både patienter, der ikke tidligere havde fået behandling, og patienter med relapseret eller refraktær sygdom[2].

Dosisstigning og Ekspansion

Forsøget var opdelt i to hovedfaser[2]:

  • Fase 1 dosisstigning: I denne del af forsøget testede forskerne forskellige doser af 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone for at finde den højeste sikre dosis[2]
  • Fase 2 dosisekspansion: Efter at have identificeret en sikker dosis, blev flere patienter behandlet ved denne dosis for at evaluere effektiviteten[2]

Forsøget undersøgte også 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone givet alene (monoterapi) samt i kombination med et andet lægemiddel kaldet Navtemadlin[2]. Kombinationsbehandling kan nogle gange være mere effektiv end behandling med kun ét lægemiddel.

Ekspansionsdelen af forsøget inkluderede syv forskellige behandlingsarme (Arm 1-7), der testede forskellige doser og kombinationer hos forskellige patientgrupper[2]. Dette design gjorde det muligt for forskerne at sammenligne forskellige behandlingsstrategier.

Hvem Kan Deltage i Forsøgene

De kliniske forsøg med 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone er designet til forskellige patientgrupper afhængigt af deres sygdom[1][2].

Patienter med Myelofibrose og Mastocytose

Fase 2 forsøget (NCT04655118) søger patienter med følgende tilstande[1]:

  • Myelofibrose: Patienter med denne sjældne knoglemarvssygdom, hvor knoglemarven erstattes af arvæv
  • Indolent systemisk mastocytose (ISM): Patienter med en langsomt udviklende form for mastocytose
  • Monoklonel mast celle aktiveringssyndrom: Patienter med en specifik type af MCAS hvor mastcellerne har en genetisk abnormitet
  • Non-monoklonel mast celle aktiveringssyndrom: Patienter med MCAS uden genetisk abnormitet i mastcellerne

Patienter med B-celle Maligniteter

Fase 1/2 forsøget (NCT02825836) inkluderede patienter med[2]:

  • Relapseret eller refraktær B-celle maligniteter: Patienter hvis kræft er vendt tilbage efter behandling eller ikke har responderet på tidligere behandling
  • Behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukæmi eller småcellet lymfocytisk lymfom: Patienter der ikke tidligere har fået behandling for deres sygdom
  • Relapseret eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi eller småcellet lymfocytisk lymfom: Patienter med tilbagefaldende eller behandlingsresistent sygdom

Forsøgsdesign og Metoder

Begge forsøg er interventionsstudier, hvilket betyder at patienterne aktivt får en behandling som del af forsøget[1][2]. Dette adskiller sig fra observationsstudier, hvor forskerne kun observerer patienter uden at give behandling.

Administration og Dosering

1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone gives oralt i alle forsøgene[1][2]. I fase 2 forsøget ved myelofibrose og mastocytose er standarddosen 300 mg/kg[1]. Forsøgene undersøger forskellige doseringsplaner for at finde den optimale balance mellem effektivitet og sikkerhed.

Brug af Placebo

I dele af myelofibrose/mastocytose forsøget bruges placebo som kontrol[1]. Placebo er en inaktiv behandling der ligner det rigtige lægemiddel men ikke indeholder aktiv medicin. Ved at sammenligne patienter der får 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone med patienter der får placebo, kan forskerne bedre vurdere den reelle effekt af behandlingen.

Kombinationsbehandling

Fase 1/2 forsøget ved B-celle maligniteter undersøgte også 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone i kombination med Navtemadlin[2]. Kombinationsbehandling kan nogle gange give bedre resultater end behandling med kun ét lægemiddel, da de to stoffer kan arbejde sammen på forskellige måder.

Hvad Måles i Forsøgene

Forsøgene bruger forskellige metoder til at måle om 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone er effektivt. Disse målinger kaldes endepunkter og er foruddefinerede mål for succes.

Primære Endepunkter ved Myelofibrose og Mastocytose

I fase 2 forsøget (NCT04655118) er de primære endepunkter forskellige for de forskellige dele af forsøget[1]:

  • Del A for kohorter 1-4: Bestemmelse af den anbefalede fase 2 dosis (RP2D) af 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone baseret på sikkerhed og tolerabilitet[1]
  • Del B for kohorter 1-4: Andelen af patienter der opnår mindst 50% reduktion i Total Symptom Score (TSS) ved uge 24, målt ved hjælp af MFSAF v4.0 (Myelofibrosis Symptom Assessment Form version 4.0)[1]
  • Del A for kohort 5: Bestemmelse af den anbefalede doseringsplan baseret på sikkerhed, effektivitet og tolerabilitet[1]
  • Del B for kohort 5: Gennemsnitlig ændring i ISM-TSAF TSS (Indolent Systemic Mastocytosis Total Symptom Assessment Form Total Symptom Score) fra baseline til uge 24[1]
  • Del A for kohort 6: Bestemmelse af den anbefalede fase 3 dosis baseret på sikkerhed, effektivitet og tolerabilitet[1]

Målet om mindst 50% reduktion i symptomscoren er et vigtigt mål, da det repræsenterer en klinisk meningsfuld forbedring for patienterne[1]. En sådan reduktion betyder, at patienternes symptomer er halveret, hvilket typisk resulterer i en betydelig forbedring af livskvaliteten.

Primære Endepunkter ved B-celle Maligniteter

I fase 1/2 forsøget (NCT02825836) ved B-celle maligniteter er det primære endepunkt for dosisekspansionen (Del 2)[2]:

  • Overall Response Rate (ORR): Andelen af patienter der opnår et respons på behandlingen[2]

ORR defineres som andelen af patienter der opnår én af følgende responstyper på et hvilket som helst tidspunkt under forsøget[2]:

  • Komplet respons (CR): Alle tegn på kræft er forsvundet
  • Komplet respons med ufuldstændig knoglemarvs-recovery (CRi): Kræften er forsvundet, men blodtallene er ikke helt normale
  • Nodulær delvis respons (nPR): Kræften er reduceret, men der er stadig små knuder i knoglemarven
  • Delvis respons (PR): Kræften er delvist reduceret
  • Delvis respons med lymfocytose (PR-L): Delvis reduktion af kræft, men med fortsat forhøjet antal lymfocytter i blodet

Disse responskriterier er baseret på International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) standarder og vurderes af forsøgslægerne[2]. iwCLL kriterierne er internationalt anerkendte standarder for at måle behandlingsrespons ved kronisk lymfatisk leukæmi.

Evaluering af Sikkerhed og Tolerabilitet

Ud over effektivitetsmålinger overvåger begge forsøg nøje patienternes sikkerhed og hvor godt de tolererer behandlingen[1][2]. Dette inkluderer registrering af bivirkninger, laboratorieprøver og kliniske undersøgelser. Disse sikkerhedsdata er afgørende for at bestemme den optimale dosis og doseringsplan.

I fase 1/2 forsøget ved B-celle maligniteter var et af hovedformålene i dosiseskaleringsdelen at finde den højeste dosis der kunne gives sikkert uden uacceptable bivirkninger[2]. Denne tilgang er standard i fase 1 forsøg og hjælper med at sikre, at patienter i senere forsøg får en effektiv men sikker dosis.

Forsøgs-ID Fase Tilstand Status Antal Deltagere Primært Endepunkt
NCT04655118 Fase 2 Myelofibrose, Indolent Systemisk Mastocytose, Mast Celle Aktiveringssyndrom Autoriseret 277 ≥50% reduktion i TSS ved uge 24; Ændring i symptomscorer
NCT02825836 Fase 1/2 B-celle Maligniteter, Kronisk Lymfatisk Leukæmi, Småcellet Lymfocytisk Lymfom Afsluttet 74 Overall Response Rate (ORR) baseret på iwCLL kriterier

FAQ

  • Hvad er formålet med de kliniske forsøg med 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone? Forsøgene undersøger, om 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone er sikkert og effektivt til behandling af forskellige sygdomme. Dette inkluderer myelofibrose, forskellige former for mastocytose, og B-celle maligniteter som kronisk lymfatisk leukæmi. Studierne vurderer den rette dosis og måler forbedringer i symptomer.
  • Hvilke patientgrupper kan deltage i forsøgene? Forsøgene omfatter patienter med myelofibrose, indolent systemisk mastocytose, mast celle aktiveringssyndrom, og B-celle maligniteter inklusiv kronisk lymfatisk leukæmi og småcellet lymfocytisk lymfom. Nogle forsøg er designet til patienter, der ikke har fået behandling før, mens andre er til patienter med tilbagefaldende eller behandlingsresistent sygdom.
  • Hvilke faser er de kliniske forsøg i? Der gennemføres både fase 1 og fase 2 forsøg. Fase 1/2 studier fokuserer på at finde den rette dosis og vurdere sikkerhed hos patienter med B-celle maligniteter. Fase 2 studier undersøger effektiviteten af stoffet ved specifikke doser hos patienter med myelofibrose og mastocytose.
  • Hvordan gives 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone i forsøgene? Stoffet gives oralt (gennem munden) i forsøgene. I nogle studier sammenlignes forskellige doser af stoffet med placebo. Doseringen er typisk 300 mg/kg, men forsøgene undersøger også forskellige doseringsplaner for at finde den mest effektive og sikre behandling.
  • Hvad måler forsøgene for at vurdere effekten? Forsøgene måler forskellige ting afhængigt af sygdommen. For myelofibrose og mastocytose måles reduktion i symptomscorer, typisk en mindst 50% forbedring efter 24 ugers behandling. For B-celle maligniteter måles den samlede responsrate, som inkluderer forskellige grader af sygdomsrespons som komplet eller delvis remission.

Igangværende kliniske forsøg for 1-4-{[6-Amino-5-(4-Phenoxy-Phenyl)-Pyrimidin-4-Ylamino]-Methyl}-4-Fluoro-Piperidin-1-Yl)-Propenone

  • Afprøvning af lægemidlet TL-895 til behandling af indolent systemisk mastocytose og andre sygdomme med unormal mastcelleaktivitet

    Rekrutterer

    1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Belgien Bulgarien Frankrig Tyskland Italien Holland +3

  • Afprøvning af lægemidlerne TL-895 og navtemadlin til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi og B-celle kræft

    Rekrutterer ikke

    1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Ungarn Polen

Ordliste

  • Myelofibrose: En sjælden knoglemarvssygdom hvor knoglemarven erstattes af arvæv, hvilket påvirker kroppens evne til at producere normale blodceller.
  • Indolent Systemisk Mastocytose (ISM): En langsomt udviklende tilstand hvor der ophobes for mange mastceller i kroppen, hvilket kan forårsage forskellige symptomer som hudforandringer og allergiske reaktioner.
  • Mast Celle Aktiveringssyndrom (MCAS): En tilstand hvor mastceller frigiver for mange kemiske stoffer som histamin, hvilket forårsager allergiske symptomer som hudkløe, mave-tarm problemer og lavt blodtryk.
  • B-celle Maligniteter: Kræftformer der opstår i B-lymfocytter, en type hvide blodlegemer der normalt hjælper med at bekæmpe infektioner.
  • Kronisk Lymfatisk Leukæmi (CLL): En type blodkræft hvor der produceres for mange unormale lymfocytter, som ophobes i blodet og knoglemarven.
  • Småcellet Lymfocytisk Lymfom (SLL): En kræftform meget lig kronisk lymfatisk leukæmi, men hvor kræftcellerne primært findes i lymfeknuderne frem for i blodet.
  • Total Symptom Score (TSS): En samlet score der måler sværhedsgraden af forskellige symptomer, brugt til at vurdere om behandlingen forbedrer patientens tilstand.
  • Overall Response Rate (ORR): Den procentdel af patienter der opnår en målbar forbedring af deres sygdom under behandling, inklusiv både komplet og delvis respons.
  • Fase 1 Forsøg: De første studier af et nyt lægemiddel hos mennesker, der primært fokuserer på at finde den rette dosis og vurdere sikkerhed.
  • Fase 2 Forsøg: Studier der undersøger om et lægemiddel virker ved en bestemt dosis hos en større gruppe patienter med en specifik sygdom.
  • Placebo: En inaktiv behandling der ligner det rigtige lægemiddel, men ikke indeholder aktiv medicin, brugt til sammenligning i kliniske forsøg.
  • Relapseret/Refraktær Sygdom: Sygdom der enten er vendt tilbage efter tidligere behandling (relapseret) eller ikke har responderet på standard behandling (refraktær).

Referencer

  1. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-laegemidlet-tl-895-til-behandling-af-indolent-systemisk-mastocytose-og-andre-sygdomme-med-unormal-mastcelleaktivitet/
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/afprovning-af-laegemidlerne-tl-895-og-navtemadlin-til-behandling-af-kronisk-lymfatisk-leukaemi-og-b-celle-kraeft/