Europas førende søgning efter kliniske forsøg

Cldn6 Car-T(A)

CLDN6 CAR-T(A) er en eksperimentel celleterapi, der undersøges i kliniske forsøg som behandling for forskellige kræftformer. Denne avancerede behandling bruger patientens egne immunforsvarsceller, som modificeres i laboratoriet til bedre at bekæmpe kræftceller. Terapien testes både alene og i kombination med en RNA-baseret vaccine for at øge effektiviteten. Forsøgene fokuserer primært på patienter med testikkelkræft, andre kønscellekræftformer og solide tumorer, som har vist modstand overfor standard behandlinger.

Indholdsfortegnelse

Hvad er CLDN6 CAR-T(A)?

CLDN6 CAR-T(A) er en avanceret form for celleterapi, der repræsenterer en ny tilgang til kræftbehandling[1][2]. Behandlingen tilhører kategorien CAR-T celleterapi, hvor CAR står for Chimeric Antigen Receptor (kimær antigen receptor)[1][2].

Terapien fungerer ved at modificere patientens egne T-celler – en type immunforsvarsceller – så de kan genkende og angribe kræftceller, der udtrykker CLDN6-proteinet[1][2]. CLDN6 (Claudin 6) er et protein, der findes på overfladen af visse kræftceller og kan bruges som mål for behandling[1][2][3].

Lægemidlet fremstilles ved hjælp af en gamma-retroviral selvdeaktiverende vektor, og de modificerede celler er autologe patientafledte CD4+ og CD8+ T-celler[3]. Dette betyder, at hver patients behandling er skræddersyet ved brug af deres egne celler.

Behandlingsmetode og proces

Behandlingsprocessen med CLDN6 CAR-T(A) følger flere trin:

  1. Aferese: Patientens T-celler indsamles gennem en procedure, hvor blod tages fra patienten, T-cellerne separeres, og resten af blodet returneres[1]
  2. Cellemodifikation: T-cellerne modificeres genetisk i laboratoriet for at kunne genkende CLDN6-proteinet[1][2]
  3. Lymfodepleterende kemoterapi: Patienten får en mild kemoterapibehandling med fludarabin og cyclophosphamid for at forberede immunsystemet[1]
  4. CAR-T infusion: De modificerede celler gives tilbage til patienten gennem intravenøs infusion[1][2][3]

Hele processen, fra screening til primær opfølgning, forventes at tage cirka 28 måneder for hver patient[1]. Den planlagte forsøgsvarighed pr. patient i hovedforsøget er 25 måneder[2].

Aktuelle kliniske forsøg

Der pågår i øjeblikket tre vigtige kliniske forsøg med CLDN6 CAR-T(A):

NCT06940804 – Testikkelkræft-specifikt forsøg

Dette er et åbent fase II forsøg, der specifikt undersøger behandling af mænd med testikkelkræft eller ekstraglandulære kimcelletumorer[1]. Forsøget har to dele:

  • Sikkerhedsindledende del: Evaluerer sikkerhed og tolerabilitet i tre arme med forskellige doseringsregimer[1]
  • Hoveddel: En enkelt-arm del af studiet baseret på data fra sikkerhedsdelen[1]

NCT04503278 – Solide tumorer

Dette er et fase I/IIa, første-i-menneske forsøg, der undersøger behandling af patienter med CLDN6-positive solide tumorer[2]. Forsøget består af:

  • Del 1: Dosisstigning af CLDN6 CAR-T i lymfodepleterede patienter[2]
  • Del 2: Vaccine-moduleret dosisstigning med bifurkeret design[2]

2024-514962-38-00 – Europæisk forsøg

Dette er et europæisk fase I/IIa forsøg med ekspansionskohorter til evaluering af sikkerhed og preliminær effektivitet[3].

Hvilke kræftformer behandles?

CLDN6 CAR-T(A) undersøges til behandling af flere kræftformer:

Primære indikationer

  • Testikkelkimcelletumorer[1]
  • Ekstraglandulære kimcelletumorer[1]
  • Solide tumorer generelt[2]

Specifikke kræftformer inkluderet

  • Testikkelkræft[3]
  • Non-småcellet lungekræft[3]
  • Kræft med ukendt oprindelse[3]
  • Maligne solide tumorer[3]

Inklusionskriterier

For at deltage i forsøgene skal patienter have:

  • En CLDN6-positiv tumor defineret som ≥50% af tumorceller, der udtrykker CLDN6-protein ved en intensitet på ≥2+ ved immunhistokemi[3]
  • Målbar sygdom per RECIST 1.1 kriterier[3]
  • Histologisk bekræftet solid tumor, der er metastatisk eller uoperabel[3]
  • Patienter for hvem der ikke findes standardbehandling, der sandsynligvis vil give klinisk fordel[3]

Kombination med CLDN6 RNA-LPX vaccine

I flere af forsøgene undersøges CLDN6 CAR-T(A) i kombination med CLDN6 RNA-LPX vaccine[1][2]. Denne vaccine er designet til at øge CAR-T cellernes virksomhed og vedholdenhed i kroppen[2].

Vaccine-typer

Der testes to forskellige vaccine-formulationer:

  • CLDN6 uRNA-LPX: Uridin-holdige RNA formuleret i lipoplexer[2]
  • CLDN6 modRNA-LPX: En alternativ RNA-LPX for at optimere CAR-T cellepersistens[2]

Vaccinen administreres som intravenøs injektion med protokol-specificerede intervaller[2][3].

Sikkerhed og bivirkninger

Sikkerhedsevaluering er et primært fokus i alle igangværende forsøg:

Primære sikkerhedsparametre

  • Behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) inklusive grad ≥3, alvorlige og fatale TEAEs[1][2]
  • Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) under DLT-evalueringsperioden[2][3]
  • Dosisreduktion og behandlingsophør på grund af bivirkninger[2][3]

Særlige overvågningsområder

  • Cytokin-profiler: Måling af systemiske immunfaktorer som interleukin-6, tumor nekrose faktor og andre cytokiner[2][3]
  • Anti-CAR antistoffer: Både præ-eksisterende og behandlings-inducerede antistoffer[1]

Kontraindikationer

Patienter ekskluderes hvis de har:

  • Tidligere CAR-T terapi (undtagen CLDN6 CAR-T terapi)[3]
  • Levende virus-vaccination inden for 6 uger før lymfodepletion[3]
  • Samtidig systemisk steroidterapi >10 mg prednisolon dagligt[3]
  • Aktuelle hjerne- eller rygmarvsmetastaser[3]

Effektivitet og resultater

Effektiviteten af CLDN6 CAR-T(A) måles gennem flere parametre:

Primære effektivitetsparametre

  • Objektiv responsrate (ORR): Procentdelen af patienter med komplet eller delvis respons vurderet ved RECIST 1.1 kriterier[1][2][3]

Sekundære effektivitetsparametre

  • Sygdomskontrolrate (DCR): Procentdelen af patienter med komplet respons, delvis respons eller stabil sygdom[1][2][3]
  • Progressionsfri overlevelse (PFS): Tiden fra første dosis til sygdomsprogression eller død[1]
  • Responsvarighed (DOR): Tiden fra første objektive respons til første forekomst af progression eller død[1][2][3]
  • Overordnet overlevelse (OS): Tiden fra første dosis til død af enhver årsag[1]

Evaluationsmetoder

Effektiviteten vurderes ved:

  • RECIST 1.1 kriterier for solide tumorer[1][2][3]
  • Tumormarkører som alfa-føtoprotein (AFP) og beta-humant choriongonadotropin (βhCG) for kimcelletumorer[1][2]
  • Blinded uafhængig central gennemgang (BICR) for objektiv vurdering[1]

Patientopfølgning og langsigtede studier

På grund af den genetisk modificerede natur af behandlingen kræves omfattende langsigtede opfølgning:

Langsigtede opfølgningsperioder

  • Hovedforsøg: 25-28 måneder inklusiv screening, behandling og primær opfølgning[1][2]
  • Langsigtede opfølgning (LTFU): Op til 15 år efter CAR-T infusion[1][2]

Overvågning under LTFU

I den langsigtede opfølgningsperiode overvåges patienter for:

  • Nye maligniteter fra genetisk modificerede celler[1]
  • Nye neurologiske forstyrrelser eller forværring af eksisterende tilstande[1]
  • Nye reumatologiske eller autoimmune forstyrrelser[1]
  • Nye hæmatologiske forstyrrelser[1]
  • Andre kliniske tilstande som anses for at være relateret til den tidligere genetisk modificerede T-celleterapi[1]

Farmakokinetik og cellulær kinetik

Forsøgene evaluerer også:

  • Maksimal koncentration (Cmax) af CLDN6 CAR-T celler i blodet[1]
  • Tid til maksimal koncentration (Tmax)[1]
  • Area under kurven (AUC) for at vurdere cellulær persistens[1]

Ingen investigationelle lægemidler administreres under LTFU-perioden[1].

Aspekt Information
Behandlingstype Genetisk modificeret T-celleterapi (CAR-T) med eller uden RNA-vaccine
Kræftformer Testikkelkræft, kønscellekræft, forskellige solide tumorer med CLDN6-protein
Forsøgsfaser Fase I/IIa – sikkerhed og tidlig effektivitet
Behandlingsvarighed Hovedforsøg: 25-28 måneder, Langsigtede opfølgning: 15 år
Antal forsøg 3 aktive kliniske forsøg
Primære mål Sikkerhed, dosisfinding og responsrate
Administration Intravenøs infusion efter lymfodepleterende kemoterapi
Særlige krav CLDN6-positive tumorer (≥50% celler med 2+ intensitet)

FAQ

  • Hvad er CLDN6 CAR-T(A) behandling? CLDN6 CAR-T(A) er en type celleterapi, hvor patientens egne T-celler (immunforsvarsceller) tages ud af kroppen og modificeres genetisk i laboratoriet. Cellerne lærer at genkende og angribe kræftceller, der udtrykker CLDN6-proteinet. Efter behandlingen sprøjtes de modificerede celler tilbage i patientens krop for at bekæmpe kræften.
  • Hvilke kræftformer behandles i disse forsøg? Forsøgene undersøger behandlingen hos patienter med testikkelkræft og andre kønscellekræftformer, samt forskellige solide tumorer som lungekræft og kræft med ukendt oprindelse. Alle patienter skal have kræftformer, der udtrykker CLDN6-proteinet på overfladen af kræftcellerne.
  • Hvad er CLDN6 RNA-LPX vaccinen? CLDN6 RNA-LPX er en RNA-baseret vaccine, der gives sammen med CAR-T cellerne i nogle af forsøgsgrupperne. Vaccinen hjælper med at forstærke immunforsvarsresponsen og kan potentielt gøre CAR-T behandlingen mere effektiv ved at understøtte de modificerede celler i kroppen.
  • Hvordan foregår behandlingen? Først tages patientens T-celler ud gennem en procedure kaldet aferese. Cellerne modificeres derefter i laboratoriet i cirka 28 dage. Inden behandlingen får patienten kemoterapi for at forberede immunsystemet. Derefter får patienten de modificerede celler tilbage gennem en indtravenøs infusion.
  • Hvor lang tid tager forsøget? Hovedforsøget varer cirka 25-28 måneder for hver patient, inklusiv screening, cellebehandling og opfølgning. Efter hovedforsøget skal patienter, der har fået CAR-T behandling, følges i op til 15 år for at overvåge langsigtede effekter og sikkerhed.

Igangværende kliniske forsøg for Cldn6 Car-T(A)

  • Undersøgelse af sikkerheden og virkningen af CLDN6 CAR-T celleterapi med eller uden CLDN6 RNA-LPX vaccine til patienter med solide tumorer

    Rekrutterer

    1 1 1
    Undersøgte sygdomme:
    Undersøgte lægemidler:
    Tyskland Holland Sverige

Ordliste

  • CAR-T celleterapi: En behandling hvor patientens egne T-celler tages ud, modificeres genetisk til at angribe kræftceller, og derefter gives tilbage til patienten
  • CLDN6: Claudin 6 – et protein der findes på overfladen af nogle kræftceller og som kan bruges som mål for behandling
  • T-celler: En type hvide blodlegemer der er en vigtig del af immunforsvaret og bekæmper infektioner og kræft
  • Aferese: En procedure hvor blod tages fra patienten, T-cellerne separeres, og resten af blodet gives tilbage
  • RNA-LPX: Ribonukleinsyre-lipoplex – en RNA-baseret vaccine indkapslet i fedtpartikler for at hjælpe med levering til cellerne
  • Lymfodepleterende kemoterapi: En mild kemoterapibehandling der reducerer antallet af immunforsvarsceller for at gøre plads til de nye CAR-T celler
  • RECIST 1.1: Standardkriterier for at måle hvordan tumorer reagerer på behandling ved at vurdere ændringer i tumorstørrelse
  • Solide tumorer: Kræftformer der danner faste klumper af væv, i modsætning til blodkræft
  • Dosisbegrænsende toksicitet: Alvorlige bivirkninger der forhindrer yderligere dosisstigning i et klinisk forsøg
  • Objektiv responsrate: Procentdelen af patienter hvis tumorer skrumper eller forsvinder helt efter behandling
  • Progressionsfri overlevelse: Tiden fra behandlingsstart til kræften forværres eller patienten dør
  • Cytokin release syndrom: En potentiel bivirkning hvor immunsystemet frigiver for mange signalstoffer, hvilket kan forårsage feber og andre symptomer

Referencer

  1. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06940804
  2. https://kliniske-forsoeg.dk/forsog/undersogelse-af-sikkerheden-og-virkningen-af-cldn6-car-t-celleterapi-med-eller-uden-cldn6-rna-lpx-vaccine-til-patienter-med-solide-tumorer/
  3. https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&ctrId=2024-514962-38-00