Waldenströms makroglobulinæmi, der er vendt tilbage efter behandling eller har ophørt med at reagere på terapi, udgør en betydelig udfordring, men moderne medicin tilbyder en række behandlingsmetoder, der kan hjælpe med at kontrollere symptomer og bremse sygdomsudviklingen, mens igangværende forskning bringer nyt håb til patienter, der står over for denne vanskelige situation.

Når sygdommen vender tilbage – valg af ny behandling

Når Waldenströms makroglobulinæmi kommer tilbage efter en periode med remission, eller når den ikke reagerer godt på indledende behandling, skal patienter og deres læger omhyggeligt planlægge de næste skridt. Begrebet recidiv beskriver sygdom, der genopstår eller begynder at vokse igen efter en periode, hvor den var under kontrol. Begrebet refraktær refererer til situationer, hvor kræftcellerne fortsætter med at vokse trods behandling, eller hvor de positive effekter af behandlingen ikke varer særlig længe.^[1] Denne situation kræver omhyggelig beslutningstagning, hvor man tager højde for hvor længe den tidligere remission varede, hvilke behandlinger der blev brugt før, patientens alder og generelle helbred, samt om visse bivirkninger optrådte under tidligere terapier.

For mange patienter, hvis sygdom er recidiveret eller blevet refraktær, kan yderligere behandlingsmetoder med succes give nye perioder med remission. Valget af hvilken terapi der skal bruges næste gang,afhænger af flere vigtige faktorer. Læger overvejer hvor meget tid der er gået siden sidste behandling, om patienten kunne være egnet til stamcelletransplantation, og hvilke specifikke lægemidler der blev brugt tidligere.^[1] Nogle behandlinger, der virkede godt før, kan bruges igen, mens andre måske prøves for første gang. Målet er altid at finde den mest effektive mulighed, samtidig med at man minimerer byrden af bivirkninger på patientens livskvalitet.

Forståelsen af sygdommens biologiske karakteristika er blevet stadig vigtigere ved valg af behandlinger. Forskere har identificeret specifikke genetiske ændringer, der forekommer ved Waldenströms makroglobulinæmi, herunder mutationer i gener kaldet MYD88 og CXCR4. Disse opdagelser har spillet en betydelig rolle i udviklingen af nye behandlinger og hjælper læger med at vælge den mest passende terapi for hver enkelt patient.^[7] Tilstedeværelsen eller fraværet af disse mutationer kan påvirke hvor godt visse lægemidler virker, hvilket gør genetisk testning til et stadig mere værdifuldt værktøj i behandlingsplanlægningen.

Standardbehandlinger ved recidiverende eller refraktær sygdom

Når Waldenströms makroglobulinæmi vender tilbage eller ikke reagerer på indledende terapi, er flere etablerede behandlingsmetoder tilgængelige. En vigtig kategori er kemoimmunterapi, som kombinerer kemoterapimedicin, der dræber kræftceller, med immunterapi-lægemidler, der hjælper immunsystemet med at bekæmpe sygdommen.^[7] Denne kombinationstilgang udnytter to forskellige måder at angribe kræften på samtidig.

Et almindeligt anvendt kemoimmunterapi-regime kombinerer dexamethason, rituximab og cyclophosphamid. Denne kombination har vist sig højt effektiv ved recidiverende sygdom. I studier, der involverede patienter med recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi, opnåede denne kombination en samlet responsrate på 87% efter seks komplette behandlingscyklusser. Dette inkluderede en 4% meget god delvis responsrate, 64% delvis responsrate og 19% mindre responsrate.^[7] Disse tal betyder, at langt de fleste patienter oplevede en vis grad af sygdomskontrol, selvom dybden af responset varierede.

En anden vigtig kemoimmunterapi-mulighed kombinerer bendamustin med rituximab, ofte forkortet benda-R. Rituximab er et monoklonalt antistof, hvilket betyder, at det er et laboratorie-fremstillet protein, der kan genkende og binde sig til specifikke markører på kræftceller og hjælpe immunsystemet med at ødelægge dem. Bendamustin er en kemoterapimedicin, der beskadiger DNA’et inde i kræftceller og forhindrer dem i at formere sig. I en retrospektiv analyse, der involverede 111 patienter med recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi, opnåede bendamustin-rituximab-kombinationen en større responsrate på 74%. Et andet studie af 71 patienter med recidiverende eller refraktær sygdom rapporterede en samlet responsrate på 80,2% og en større responsrate på 74,6%.^[7]

Brutons tyrosinkinase-hæmmere, eller BTK-hæmmere, repræsenterer en anden vigtig kategori af behandling ved recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi. Disse lægemidler virker ved at blokere et specifikt enzym kaldet Brutons tyrosinkinase, som kræftceller har brug for for at overleve og formere sig. Ibrutinib var det første lægemiddel i denne klasse, der specifikt blev godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA til Waldenströms makroglobulinæmi i 2015.^[9] Andre BTK-hæmmere, der bruges til behandling af denne sygdom, inkluderer acalabrutinib og zanubrutinib.^[4] Disse lægemidler indtages typisk som piller, hvilket kan være mere praktisk end intravenøse infusioner, selvom de skal tages kontinuerligt for at bevare deres effekt.

Proteasomhæmmere udgør en anden vigtig klasse af lægemidler, der er tilgængelige ved recidiverende eller refraktær sygdom. Disse lægemidler virker ved at blokere proteasomet, en cellulær struktur, der nedbryder proteiner. Når proteasomet blokeres, ophober unormale proteiner sig inde i kræftcellerne, hvilket til sidst får cellerne til at dø. Bortezomib er en almindeligt anvendt proteasomhæmmer til Waldenströms makroglobulinæmi, nogle gange givet i kombination med rituximab og lejlighedsvis med tilsat dexamethason.^[4] Carfilzomib og ixazomib er andre proteasomhæmmere, der kan bruges til behandling af denne sygdom.^[9]

For nogle udvalgte patienter kan højdosis kemoterapi efterfulgt af stamcelletransplantation overvejes. Denne intensive behandlingstilgang involverer indsamling af patientens egne stamceller (kaldet autolog transplantation) eller modtagelse af stamceller fra en donor (kaldet allogen transplantation) efter at have modtaget meget høje doser kemoterapi.^[1] Denne tilgang er ikke egnet til alle og er typisk forbeholdt yngre, sundere patienter med aggressiv sygdom. Højdosis kemoterapien er beregnet til at eliminere så mange kræftceller som muligt, mens stamcelletransplantationen hjælper med at genoprette knoglemarven evne til at producere sunde blodceller.

Et andet etableret lægemiddel til recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi er everolimus, som markedsføres under mærkenavnet Afinitor. Derudover kan ofatumumab, kendt under mærkenavnet Arzerra, bruges til patienter, der ikke kan tåle rituximab.^[1] Ofatumumab er et andet monoklonalt antistof, der virker på samme måde som rituximab, men målretter en lidt anden del af det samme protein på kræftceller, hvilket kan være nyttigt, når patienter har udviklet resistens eller intolerans over for rituximab.

Kemoterapimedicinene bendamustin, fludarabin, cyclophosphamid, chlorambucil og cladribin kan bruges individuelt eller i forskellige kombinationer, ofte sammen med målrettede terapilægemidler eller kortikosteroider som dexamethason eller prednison.^[4] Kortikosteroider hjælper med at reducere inflammation og kan gøre kemoterapi mere effektiv, selvom de kommer med deres egne bivirkninger, herunder øget blodsukker, humørsvingninger og svækkede knogler ved langtidsbrug.

Andre lægemiddelkombinationer, som læger kan anbefale, inkluderer cyclophosphamid, dexamethason og rituximab (forkortet DRC); bortezomib og rituximab med eller uden dexamethason; CVP, som kombinerer cyclophosphamid, vincristin og prednison; R-CVP, som tilføjer rituximab til CVP; thalidomid kombineret med rituximab; og CHOP, som kombinerer cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison.^[4] Valget mellem disse mulighederafhænger af individuelle patientfaktorer, tidligere behandlinger og hvor hurtigt sygdommen skal kontrolleres.

Nogle patienter med Waldenströms makroglobulinæmi udvikler en tilstand kaldet hyperviskositetssyndrom, hvor blodet bliver for tykt på grund af høje niveauer af IgM-protein. Dette kan forårsage alvorlige problemer, herunder blødning, synsproblemer og nervesystemproblemer. For disse patienter kan en procedure kaldet plasmaferese eller plasmaudskiftning være nødvendig.^[4] Denne procedure involverer fjernelse af blod fra patienten, adskillelse af plasmaet, der indeholder det overskydende IgM-protein, udskiftning med en erstatningsvæske og returnering af blodet til patienten. Selvom dette giver hurtig lindring fra hyperviskositetssymptomer, er det en midlertidig foranstaltning, der skal kombineres med andre behandlinger, der adresserer den underliggende sygdom.

Lovende terapier, der testes i kliniske forsøg

Klinisk forskning udforsker aktivt nye behandlingsmuligheder for patienter med recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi. Disse studier er organiseret i forskellige faser, der tjener specifikke formål. Fase I-forsøg fokuserer primært på sikkerhed, bestemmelse af passende dosis og identifikation af bivirkninger. Fase II-forsøg undersøger om behandlingen er effektiv mod sygdommen. Fase III-forsøg sammenligner den nye behandling med nuværende standardmuligheder for at se om den tilbyder fordele.^[3]

Et af de mest lovende lægemidler, der i øjeblikket studeres til recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi, er venetoclax. Dette lægemiddel tilhører en klasse kaldet BCL2-hæmmere, som virker ved at blokere et protein kaldet BCL2, der hjælper kræftceller med at undgå normal celledød. Mange typer af kræftceller, herunder dem i Waldenströms makroglobulinæmi, producerer for meget BCL2, hvilket gør det muligt for dem at overleve, når de burde dø. Ved at blokere dette protein kan venetoclax udløse den naturlige dødsproces i kræftceller.^[5]

Et fase II-forsøg testede venetoclax-monoterapi, givet i en dosis på 800 mg dagligt i to år, hos 32 patienter med recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi. Bemærkelsesværdigt havde 16 af disse patienter tidligere været behandlet med BTK-hæmmere. Forsøget viste imponerende resultater med en samlet responsrate på 84%, en større responsrate på 81% og en mindre responsrate på 19%. Med en median opfølgning på 33 måneder demonstrerede behandlingen vedvarende effektivitet.^[4] Disse resultater var særligt opmuntrende, fordi behandlingen virkede selv hos patienter, hvis sygdom havde udviklet sig trods BTK-hæmmerterapi, hvilket ofte er en udfordrende situation.

En større multicenter-retrospektiv analyse undersøgte venetoclax-behandling hos 76 patienter med recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi på tværs af ni amerikanske medicinske centre. Patienterne havde en medianalder på 66 år og havde modtaget i median tre tidligere behandlingslinjer. Genetisk testning viste, at 94% havde MYD88-mutationer, 40% havde CXCR4-mutationer og 22% havde TP53-mutationer. Studiet fandt, at 82% af patienterne tidligere var blevet behandlet med en kovalent BTK-hæmmer, og 71% havde modtaget et alkyleringsmiddel. Trods denne omfattende forbehandling opnåede venetoclax en samlet responsrate på 70% og en større responsrate på 63%. Den mediane progressionsfrie overlevelse var 28,5 måneder, og den 2-årige progressionsfrie overlevelsesrate var 57%. Den mediane samlede overlevelse var ikke nået, og den 2-årige samlede overlevelsesrate var 82%.^[5] Disse resultater bekræfter, at venetoclax kan være meget effektiv selv hos stærkt forbehandlede patienter.

Flere andre innovative lægemidler bliver undersøgt i kliniske forsøg til recidiverende eller refraktær Waldenströms makroglobulinæmi. Acalabrutinib, en anden BTK-hæmmer, bliver studeret både alene og i kombination med andre lægemidler.^[9] Daratumumab, som er et monoklonalt antistof, der målretter et protein kaldet CD38 på kræftceller, er også under undersøgelse. Tirabrutinib repræsenterer en anden BTK-hæmmer, der bliver testet i kliniske studier.^[9]

Forskere udforsker også helt nye tilgange til behandling af Waldenströms makroglobulinæmi. En særligt innovativ tilgang er CAR T-celleterapi, som står for kimærisk antigenreceptor T-celleterapi. Denne behandling involverer indsamling af en patients egne immunceller kaldet T-celler, genetisk modificering af dem i et laboratorium til at genkende og angribe kræftceller, og derefter infusion af dem tilbage i patienten. En specifik CAR T-celleterapi kaldet 19(T2)28z1XX, som målretter et protein kaldet CD19 på lymfomceller, bliver studeret til Waldenströms makroglobulinæmi.^[9] Selvom denne tilgang stadig er eksperimentel, repræsenterer den den absolutte forkant af kræftimmunterapi.

Et andet lægemiddel, der bliver studeret, er ulocuplumab, selvom dets specifikke virkningsmekanisme ved Waldenströms makroglobulinæmi kræver yderligere undersøgelse gennem igangværende forsøg.^[9] Kliniske forsøg gennemføres på medicinske centre i USA, Europa og andre regioner rundt om i verden. Patienter, der er interesserede i at deltage i kliniske forsøg, bør diskutere berettigelseskriterier med deres sundhedsteam, da disse kriterier varierer afhængigt af det specifikke studie og kan omfatte faktorer som tidligere modtagne behandlinger, sygdomskarakteristika og generelt helbred.

Mest almindelige behandlingsmetoder

• Kemoimmunterapi
  • Dexamethason, rituximab og cyclophosphamid-kombination, der opnår 87% samlet responsrate ved recidiverende eller refraktær sygdom
  • Bendamustin kombineret med rituximab (benda-R) med større responsrater på cirka 74%
  • CHOP-regime, der kombinerer cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison
  • CVP- eller R-CVP-regimer, der bruger cyclophosphamid, vincristin og prednison med eller uden rituximab
• Brutons tyrosinkinase-hæmmere (BTK-hæmmere)
  • Ibrutinib, den første FDA-godkendte terapi specifikt til Waldenströms makroglobulinæmi
  • Acalabrutinib og zanubrutinib som alternative BTK-hæmmere
  • Tages som kontinuerlig oral terapi for at blokere enzym, der er nødvendigt for kræftcellers overlevelse
• Proteasomhæmmere
  • Bortezomib alene eller kombineret med rituximab og dexamethason
  • Carfilzomib og ixazomib som alternative proteasomhæmmere
  • Virker ved at blokere proteinnedbrydning i kræftceller, hvilket forårsager celledød
• BCL2-hæmmere
  • Venetoclax, der viser 70% samlet responsrate hos stærkt forbehandlede patienter
  • Median progressionsfri overlevelse på 28,5 måneder i stort retrospektivt studie
  • Effektiv selv efter BTK-hæmmersvigt
• Monoklonale antistoffer
  • Rituximab, der målretter CD20-protein på kræftceller
  • Ofatumumab til patienter, der ikke kan tåle rituximab
  • Daratumumab under undersøgelse i kliniske forsøg
• Stamcelletransplantation
  • Højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation med patientens egne celler
  • Allogen transplantation med donor-stamceller til udvalgte patienter
  • Forbeholdt yngre, sundere patienter med aggressiv sygdom
• Understøttende procedurer
  • Plasmaferese til hurtig lindring af hyperviskositetssyndrom
  • Fjerner overskydende IgM-protein fra blodet midlertidigt
  • Kombineres med definitive behandlinger, der adresserer underliggende sygdom
• Undersøgende terapier
  • CAR T-celleterapi (19(T2)28z1XX), der målretter CD19 på kræftceller
  • Nye BTK-hæmmere, herunder tirabrutinib og acalabrutinib
  • Kombinationstilgange testet i fase I-, II- og III-kliniske forsøg