Mikrovillus inklusionssygdom er en sjælden genetisk tilstand, der påvirker tarmene og viser sig kort efter fødslen, hvilket forårsager alvorlig, vedvarende vandig diarré og gør det umuligt for spædbørn at absorbere den mad og væske, de har brug for for at overleve.

Hvad er mikrovillus inklusionssygdom?

Mikrovillus inklusionssygdom, ofte forkortet MVID, er en sjælden og alvorlig genetisk lidelse, der påvirker tyndtarmen fra fødslen. Tilstanden forstyrrer den normale struktur og funktion af de celler, der dækker tarmen, hvilket gør det umuligt for kroppen at absorbere næringsstoffer og væsker ordentligt. Dette fører til alvorlig, vedvarende diarré, som begynder inden for timer eller dage efter, at et barn er født.^[1]

Overfladen af tarmceller hos et sundt menneske er dækket af bittesmå fingerformede strukturer kaldet mikrovilli (meget små fremspring, der øger overfladearealet til absorption). Hos børn med MVID er disse mikrovilli enten fraværende, misdannede eller fanget inde i cellerne i stedet for på overfladen, hvor de hører hjemme. Det betyder, at næringsstoffer og vand ikke kan absorberes, når maden passerer gennem tarmen.^[2]

Sygdommen blev først beskrevet i 1978 af en læge ved navn Davidson, og i nogen tid blev den kaldt Davidsons sygdom. Gennem årene har den også været kendt som medfødt mikrovillus atrofi eller mikrovillus atrofi. Navnet “mikrovillus inklusionssygdom” kommer fra et karakteristisk fund under mikroskopet: unormale klumper af mikrovilli fanget inde i tarmcellerne, der danner det, læger kalder “inklusionslegemer”.^[3]

MVID klassificeres som en medfødt enteropati (en tarmsygdom, der er til stede fra fødslen). Det er en af flere sjældne tilstande, der forårsager alvorlig diarré hos nyfødte, selvom MVID er blandt de mest udfordrende at håndtere.^[1]

Epidemiologi: Hvor almindelig er MVID?

Mikrovillus inklusionssygdom er ekstremt sjælden. Mindst 200 tilfælde er rapporteret i Europa, selvom tilstanden forekommer over hele verden.^[2] Fordi sygdommen er så ualmindelig og svær at diagnosticere, er det reelle antal af berørte personer ukendt. Nogle eksperter mener, at der findes flere tilfælde, end der i øjeblikket anerkendes, da spædbørn kan blive fejldiagnosticeret, eller de kan dø, før der stilles en korrekt diagnose.^[4]

Lande, hvor ægteskaber mellem nære slægtninge er mere almindelige, har en tendens til at se højere forekomst af MVID, fordi sygdommen nedarves i et autosomalt recessivt mønster (hvilket betyder, at begge forældre skal bære den genetiske mutation for, at et barn kan udvikle tilstanden).^[5]

Der ser ud til at være en overvægt af drenge med denne tilstand, hvor drenge rammes cirka halvanden gang oftere end piger. Kønsfordelingen er rapporteret til at være cirka 1,5 drenge for hver 1 pige, der er ramt.^[4]

På grund af dens sjældenhed og kompleksiteten ved diagnosticering bliver de fleste børn med MVID plejet på specialiserede pædiatriske gastroenterologiske centre, der har erfaring med medfødte tarmsygdomme. Manglen på tilfælde betyder, at viden om sygdommen har udviklet sig langsomt, selvom nylige genetiske opdagelser har fremskyndet forståelsen.^[3]

Årsager til mikrovillus inklusionssygdom

MVID skyldes mutationer i specifikke gener, der er essentielle for den normale udvikling og funktion af tarmceller. Den mest almindelige genetiske årsag er en mutation i MYO5B-genet, som giver instruktioner til at lave et protein kaldet myosin Vb. Dette protein spiller en afgørende rolle i at bestemme, hvor forskellige komponenter skal placeres inden i cellerne – en egenskab kendt som cellepolaritet (organiseringen og orienteringen af strukturer inden i en celle).^[2]

Når MYO5B-genet er muteret, fungerer myosin Vb-proteinet enten ikke ordentligt, eller det er helt fraværende. I cellerne, der dækker tyndtarmen, kaldet enterocytter (celler ansvarlige for næringsabsorption), forstyrrer dette tab af funktion den normale celleorganisation. Som et resultat kan enterocytter ikke ordentligt danne mikrovilli på deres overflade. I stedet bliver små klumper af unormale mikrovilli fanget inde i cellerne, blandet med fordøjelsesproteiner, hvilket danner de karakteristiske mikrovillus-inklusioner, der giver sygdommen dens navn.^[2]

Ikke alle tilfælde af MVID er forårsaget af MYO5B-mutationer. Forskere har identificeret andre gener, der kan forårsage sygdommen eller varianter af den. Mutationer i STX3-genet (som koder for syntaxin 3) kan forårsage en variantform af MVID, nogle gange uden de typiske inklusionslegemer, der ses under mikroskopet.^[4] Et andet gen, STXBP2 (også kaldet Munc18-2), kan forårsage MVID, når det er muteret, og interessant nok er dette gen også forbundet med en separat tilstand kaldet familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose.^[4] For nylig er mutationer i UNC45A-genet også blevet identificeret som en årsag.^[11]

Nogle patienter, der er diagnosticeret med MVID baseret på deres symptomer og mikroskopiske fund, har dog ikke mutationer i nogen af de kendte gener. Dette tyder på, at der kan være yderligere genetiske årsager, der endnu ikke er opdaget.^[4]

Risikofaktorer

Den primære risikofaktor for mikrovillus inklusionssygdom er genetisk arv. Da MVID følger et autosomalt recessivt arvemønster, opstår hovedrisikoen, når begge forældre bærer en mutation i et af de gener, der er forbundet med sygdommen. Hvis kun den ene forælder er bærer, vil deres børn ikke udvikle MVID, selvom de selv kan blive bærere.^[1]

Familier med en historie med MVID har højere risiko for at få yderligere berørte børn. I nogle dokumenterede familier er mere end ét barn blevet diagnosticeret med tilstanden, hvilket afspejler den 25 procents gentagelsesrisiko ved hvert graviditet, når begge forældre er bærere.^[1]

Befolkninger med højere forekomst af konsanguinitet (ægteskab eller reproduktion mellem nære slægtninge) står over for øget risiko for alle autosomalt recessive tilstande, herunder MVID. Dette skyldes, at beslægtede individer er mere tilbøjelige til at bære de samme sjældne genetiske mutationer nedarvet fra fælles forfædre.^[5]

I modsætning til mange andre sygdomme har MVID ingen kendte miljømæssige, livsstils- eller adfærdsmæssige risikofaktorer. Det er ikke forårsaget af noget, forældre gjorde eller ikke gjorde under graviditeten. Tilstanden er ikke smitsom og kan ikke overføres fra person til person. Graviditet og fødsel er typisk normale hos mødre, der bærer berørte babyer, og giver ingen advarselstegn, før spædbarnet udvikler symptomer efter fødslen.^[5]

For familier, hvor ét barn er blevet diagnosticeret med MVID, kan genetisk testning og rådgivning hjælpe med at identificere, om begge forældre er bærere, og vurdere risikoen for fremtidige graviditeter. Hvis den specifikke genetiske mutation er blevet identificeret hos et berørt familiemedlem, kan pænatal diagnose være mulig i efterfølgende graviditeter, selvom der ikke er specifikke prænatale tegn eller symptomer, der ville tyde på MVID før genetisk testning.^[4]

Symptomer og klinisk præsentation

Symptomerne på mikrovillus inklusionssygdom viser sig typisk meget tidligt i livet, selvom der er to anerkendte mønstre for debut. Den tidlige form udvikler sig inden for timer eller de første få dage efter fødslen, mens den sene form måske ikke viser sig før omkring to til fire måneders alderen. Uanset hvornår symptomerne begynder, er kendetegnet alvorlig, vandig diarré, der ikke forbedres.^[4]

Diarréen ved MVID er rigelig og uimodståelig, hvilket betyder, at den er ekstremt svær at kontrollere. Berørte spædbørn kan producere 100 til 500 milliliter vandig afføring pr. kilogram kropsvægt hver dag – en mængde, der kan sammenlignes med eller endda overgå, hvad der ses ved kolera. Dette repræsenterer et enormt væsketab for en lille baby. Diarréen klassificeres som sekretorisk, hvilket betyder, at den fortsætter, selv når babyen ikke bliver fodret, og fortsætter på trods af fuldstændig tarmhvile.^[11]

På grund af disse massive væsketab bliver spædbørn med MVID alvorligt dehydrerede meget hurtigt. Uden aggressiv intravenøs rehydrering kan et spædbarn miste op til 30 procent af deres kropsvægt inden for 24 timer. Denne hurtige dehydrering fører til dybtgående metabolisk acidose (en farlig tilstand, hvor kroppens væsker bliver for sure) og kræver øjeblikkelig hospitalsindlæggelse.^[11]

Fødeindtagelse forværrer diarréen. Forsøg på at fodre babyen øger hyppigheden og mængden af vandige afføringer. Dette skyldes, at tarmen ikke kun undlader at absorbere næringsstoffer og væsker, men også fortsætter med at udskille væske i tarmkanalen. Babyer med MVID kan ikke absorbere de næringsstoffer, de har brug for fra mad, hvilket fører til alvorlig underernæring (utilstrækkelig ernæring på grund af mangel på ordentlig mad eller manglende evne til at absorbere næringsstoffer).^[2]

Som et resultat af underernæring og manglende evne til at absorbere næringsstoffer oplever berørte spædbørn dårlig trivsel (manglende evne til at tage på i vægt og vokse som forventet). De kan ikke tage ordentligt på i vægt og udvikler sig ikke normalt. Uden specialiseret ernæringsstøtte leveret direkte ind i blodbanen vil babyer med MVID ikke overleve.^[4]

Yderligere symptomer og komplikationer kan omfatte udviklingsforsinkelser, selvom disse ofte er relateret til udfordringerne ved at håndtere sygdommen snarere end at være direkte effekter af de genetiske mutationer. Nogle berørte individer kan udvikle lever- og nyreproblemer over tid, især relateret til langvarig afhængighed af intravenøs ernæring. Osteoporose (udtynding og svækkelse af knoglerne) kan udvikle sig hos nogle patienter. Kolestase (reduceret evne til at producere og frigive galde, en fordøjelsesvæske) kan forekomme, hvilket potentielt kan føre til irreversibel leversygdom kaldet cirrose (ardannelse og permanent skade på leveren).^[2]

Sjældne associerede abnormiteter er rapporteret i nogle tilfælde, herunder lyskebrok og nyredysplasi, selvom disse ikke er konsistente træk ved sygdommen.^[4]

De sene eller atypiske former for MVID har tendens til at have mildere symptomer. Nogle børn med disse varianter kan muligvis tolerere noget oral fodring og kræver ikke fuldtids parenteral ernæring. Individer med varianttypen overlever oftere barndommen.^[2]

Forebyggelse

Fordi mikrovillus inklusionssygdom er forårsaget af arvelige genetiske mutationer, er der ingen måde at forhindre, at sygdommen udvikler sig hos et berørt barn. Familier kan dog tage skridt til at forstå deres risici og træffe informerede beslutninger om fremtidige graviditeter.

For familier, hvor ét barn er blevet diagnosticeret med MVID, anbefales genetisk rådgivning stærkt. En genetisk rådgiver (en sundhedsprofessionel uddannet i genetik, som hjælper familier med at forstå arvelige tilstande) kan forklare arvemønsteret, vurdere risikoen for gentagelse i fremtidige graviditeter og diskutere tilgængelige muligheder. Da MVID følger et autosomalt recessivt mønster, har par, der har haft ét berørt barn, en 25 procents chance ved hver efterfølgende graviditet for at få endnu et barn med tilstanden.^[1]

Genetisk testning kan identificere, om begge forældre bærer mutationer i de gener, der er kendt for at forårsage MVID. Hvis den specifikke mutation, der forårsager sygdommen hos et berørt familiemedlem, er blevet identificeret, bliver prænatal diagnose mulig for fremtidige graviditeter. Dette kan gøres gennem procedurer som amniocentese (testning af væske fra omkring det udviklende barn) eller chorionvillusprøvetagning (testning af væv fra moderkagen), selvom disse procedurer indebærer små risici og bør diskuteres grundigt med sundhedsudbydere.^[4]

Det er vigtigt at bemærke, at prænatal diagnose for MVID kun er mulig, når den specifikke genetiske mutation allerede er identificeret i en familie. Der er ingen rutinemæssige prænatale tegn eller symptomer, der tyder på, at en baby har MVID, og tilstanden kan ikke opdages gennem standard prænatal ultralyd eller anden rutinemæssig graviditetsovervågning. Graviditet og fødsel er typisk helt normale.^[4]

For den generelle befolkning er der ingen kendte livsstilsændringer, kostændringer, vaccinationer eller andre forebyggende foranstaltninger, der kan reducere risikoen for MVID, da sygdommen er rent genetisk i oprindelse. I modsætning til infektionssygdomme eller tilstande relateret til miljømæssige eksponeringer kan MVID ikke forebygges gennem folkesundhedsinterventioner eller personlige valg truffet før eller under graviditeten.

Forskning i sygdommen fortsætter, og de seneste fremskridt i forståelsen af de genetiske årsager og mekanismer bag MVID kan til sidst føre til målrettede behandlinger eller interventioner. Familier berørt af MVID opfordres til at forbinde sig med specialiserede centre, der har ekspertise i medfødte enteropatier, da disse centre ofte deltager i forskningsstudier og kliniske forsøg rettet mod at forbedre resultaterne.^[3]

Patofysiologi: Hvad går galt i kroppen

For at forstå, hvad der sker ved mikrovillus inklusionssygdom, hjælper det først at forstå, hvordan tyndtarmen normalt fungerer. Tyndtarmen er, hvor det meste fordøjelse og næringsabsorption finder sted. Dens indre overflade er beklædt med specialiserede celler kaldet enterocytter. Disse celler har en karakteristisk struktur: deres overflade vendt mod tarmhulen er dækket med tusindvis af bittesmå fremspring kaldet mikrovilli, som tilsammen danner det, der er kendt som børstesømmen (det frynselignende udseende af mikrovilli på tarmceller).^[16]

Mikrovillierne øger dramatisk det overfladeareal, der er tilgængeligt til absorption, hvilket gør det muligt for tarmen effektivt at optage næringsstoffer og væsker fra mad, når den passerer igennem. Specielle transportproteiner indlejret i membranerne af disse mikrovilli flytter aktivt næringsstoffer, elektrolytter og vand fra tarmhulen ind i cellerne og derefter ind i blodbanen. Det er sådan, kroppen udvinder den næring, den har brug for fra mad.^[16]

Ved MVID bryder dette omhyggeligt organiserede system sammen på cellulært niveau. De genetiske mutationer, der forårsager MVID, forstyrrer den normale polaritet og organisation af enterocytter. I stedet for at have ordentligt formede mikrovilli, der strækker sig udad fra deres overflade, har berørte enterocytter enten meget korte, stumpe mikrovilli, ingen mikrovilli overhovedet eller mikrovilli, der er fanget inde i cellen i stedet for på dens overflade.^[7]

Når mutationer påvirker MYO5B-genet, forstyrrer det resulterende tab af myosin Vb-protein transporten af vigtige cellulære komponenter. Myosin Vb hjælper normalt med at flytte materialer inden i cellerne og bestemmer, hvor forskellige proteiner og strukturer skal placeres. Uden funktionel myosin Vb kan enterocytter ikke korrekt levere de proteiner og komponenter, der er nødvendige for at bygge og vedligeholde mikrovilli til den korrekte placering på celleoverfladen.^[2]

Inde i berørte enterocytter har forskere observeret unormal ophobning af vesikler og granuler indeholdende fordøjelsesenzymer og transportproteiner øverst i cellerne. Disse materialer skulle inkorporeres i børstesømmen, men ophober sig i stedet det forkerte sted. Mikroskopisk undersøgelse afslører de karakteristiske mikrovillus-inklusioner: små klumper af misdannede mikrovilli blandet med forkert placerede fordøjelsesproteiner, der danner distinkte strukturer inde i cellerne, som kan ses med specielle farvningsteknikker og elektronmikroskopi.^[3]

Den funktionelle konsekvens af disse strukturelle abnormiteter er ødelæggende. Uden ordentligt formede mikrovilli og med transportproteiner på de forkerte steder kan enterocytter ikke absorbere næringsstoffer, elektrolytter eller vand. Nylig forskning ved hjælp af patientafledte tarmceller dyrket i laboratoriet (organoider) har afsløret specifikke detaljer om, hvad der går galt. Studier har vist, at tarmceller ved MVID mister evnen til at absorbere natrium og det vand, der normalt rejser med det. Samtidig fortsætter udskillelsen af klorid og væske normalt. Nettoresultatet er massivt væsketab ind i tarmhulen, hvilket producerer den alvorlige, vandige diarré, der karakteriserer sygdommen.^[9]

Mutationerne påvirker også en proces kaldet exocytose (den cellulære proces med at frigive materialer fra indersiden af cellen til ydersiden), hvilket fører til nedsat levering af ionkanaler og transportører til celleoverfladen. Denne forstyrrede transport er en fælles defekt på tværs af forskellige genetiske former for MVID.^[7]

I den tidlige form af MVID er disse cellulære abnormiteter til stede fra fødslen og er alvorlige. I den sene form kan der være en vis resterende funktion, der giver delvis absorption indledningsvis, selvom progressiv dysfunktion til sidst fører til lignende symptomer, dog mindre alvorlige.^[4]

Ud over de umiddelbare effekter på tarmen har manglende evne til at absorbere næringsstoffer kaskadeeffekter i hele kroppen. Uden tilstrækkelig næring absorberet gennem tarmen er berørte individer helt afhængige af parenteral ernæring (intravenøs levering af næringsstoffer direkte ind i blodbanen, der omgår fordøjelsessystemet). Mens denne livreddende intervention giver nødvendig ernæring, kan langvarig afhængighed af parenteral ernæring føre til komplikationer, herunder leverskade, øget risiko for infektioner og problemer med knoglehelbredet.^[3]

Nylig forskning har givet håb om potentielle fremtidige behandlinger ved at afsløre mere om de underliggende mekanismer. Forskere har opdaget, at visse interventioner måske kan hjælpe med at genoprette noget funktion til berørte tarmceller, selvom disse tilgange stadig er eksperimentelle og kræver meget mere undersøgelse, før de kan blive tilgængelige behandlinger.^[9]