Shprintzen-Goldberg syndrom er en sjælden genetisk lidelse, der påvirker mange dele af kroppen, fra kraniet og knoglerne til hjernen og hjertet, og skaber et komplekst puslespil for familier og læger at forstå sammen.

Forståelse af hvor almindelig denne tilstand er

Shprintzen-Goldberg syndrom er ekstremt sjældent, og forskere kæmper stadig med at bestemme præcist, hvor mange mennesker rundt om i verden der lever med denne tilstand. Baseret på rapporter i medicinsk litteratur var færre end 50 tilfælde oprindeligt dokumenteret, selvom nyere estimater tyder på, at cirka 75 tilfælde er blevet beskrevet siden syndromet først blev identificeret i 1982.^[1][6] Det faktiske antal af berørte personer kan være højere end disse tal antyder, men det forbliver vanskeligt at spore den sande forekomst.

En stor udfordring ved at tælle tilfælde præcist kommer fra, at tilstanden ofte forveksles med andre lignende lidelser. Shprintzen-Goldberg syndrom deler mange træk med Marfan syndrom (en lidelse, der påvirker bindevæv i hele kroppen) og Loeys-Dietz syndrom (en anden bindevævslidelse), hvilket gør det nemt for læger at fejldiagnosticere.^[1] Dette sammenfald i symptomer betyder, at nogle personer diagnosticeret med Marfan eller Loeys-Dietz syndrom faktisk kan have Shprintzen-Goldberg syndrom, og omvendt. På grund af denne diagnostiske forvirring estimerer forskere den verdensomspændende forekomst til at være mindre end 1 ud af 1.000.000 mennesker, men de anerkender, at det sande antal forbliver usikkert.^[7][12]

Tilstanden ser ud til at påvirke mennesker uanset deres køn eller etniske baggrund. Der er ingen kønspræference, hvilket betyder, at drenge og piger har lige stor sandsynlighed for at blive født med syndromet.^[12] Fordi det er så sjældent og relativt nyt forstået, er der ikke noget klart mønster, der viser, at det er mere almindeligt i nogen bestemt befolkning eller geografisk region.

Hvad forårsager Shprintzen-Goldberg syndrom

Grundårsagen til Shprintzen-Goldberg syndrom ligger i ændringer i vores genetiske materiale. De fleste tilfælde skyldes mutationer – eller ændringer – i et gen kaldet SKI (som står for Sloan-Kettering Institute).^[1][2] Gener er som instruktionsmanualer, der fortæller vores kroppe, hvordan de skal vokse og fungere. SKI-genet giver specifikt instruktioner til fremstilling af et protein, der fungerer som en trafikregulator for celleaktiviteter.

SKI-proteinet spiller en afgørende rolle i reguleringen af noget, der kaldes transformerende vækstfaktor beta (eller TGF-β) signalvejen. Denne vej er ansvarlig for at styre mange vigtige processer i kroppen, herunder hvordan celler vokser og deler sig, hvordan de modnes for at udføre specifikke opgaver, hvordan de bevæger sig rundt, og endda hvornår de skal dø, når de ikke længere er nødvendige.^[2][3] SKI-proteinet fungerer normalt som en bremse på dette system og forhindrer overdreven TGF-β signalering ved at binde sig til visse proteiner.

Når mutationer opstår i SKI-genet, bliver det protein, det producerer, ændret og kan ikke længere binde sig korrekt til proteinerne i TGF-β-vejen. Uden at denne bremse fungerer korrekt, bliver vejen unormalt aktiv, som en bil, der sidder fast med speederen trykket ned. Denne overdrevne signalering forstyrrer den normale udvikling af mange kropssystemer, herunder knogler, hjerne, kranium og bindevæv.^[2] Fordi SKI-proteinet findes i mange forskellige typer celler i hele kroppen, kan mutationer i dette gen forårsage den brede vifte af symptomer, der ses hos mennesker med Shprintzen-Goldberg syndrom.

Historien er dog ikke komplet. Ikke alle med Shprintzen-Goldberg syndrom har en mutation i SKI-genet. Nogle tilfælde involverer slet ikke SKI-mutationer, og forskere arbejder stadig på at forstå, hvad der ellers kan forårsage tilstanden hos disse personer.^[1] I sjældne tilfælde er andre gener som FBN1 blevet forbundet med lignende træk, selvom disse tilfælde måske ikke perfekt matcher den oprindelige beskrivelse af syndromet.^[2]

Risikofaktorer og arvemønstre

De fleste personer diagnosticeret med Shprintzen-Goldberg syndrom har ingen familiehistorie med tilstanden. Den genetiske mutation opstår typisk spontant – hvilket betyder, at den sker tilfældigt under udviklingen af et barn i livmoderen. I disse tilfælde bærer ingen af forældrene mutationen, og de har ingen måde at vide på forhånd, at deres barn kan udvikle syndromet.^[1][9] Denne spontane forekomst kaldes undertiden en de novo mutation, hvilket betyder en “ny” mutation, der ikke blev arvet fra nogen af forældrene.

Shprintzen-Goldberg syndrom følger, hvad genetikere kalder et autosomalt dominant arvemønster, når det videregives gennem familier. Det betyder, at hvis mutationen er til stede, behøver en person kun én kopi af det ændrede gen fra den ene forælder for at udvikle tilstanden.^[1][12] Arv fra forældre er dog sjælden med dette syndrom. De fleste berørte personer repræsenterer det første tilfælde i deres familie.

Interessant nok har der været sjældne rapporter om søskende, der begge har Shprintzen-Goldberg syndrom, selvom deres forældre ikke viser nogen tegn på tilstanden. Denne usædvanlige situation antyder noget, der kaldes kimcellemosaicisme, hvor mutationen eksisterer i en forælders æg- eller sædceller, men ikke i resten af deres kropsceller.^[9][12] Fordi forælderens andre celler ikke bærer mutationen, fremstår de raske og upåvirkede, men de kan stadig videregive det ændrede gen til deres børn. Dette forklarer, hvorfor nogle familier har mere end ét berørt barn på trods af, at begge forældre er raske.

Da de fleste tilfælde opstår spontant uden nogen advarselstegn eller kendte risikofaktorer, er der generelt intet, forældre kan gøre for at forhindre mutationen i at opstå. Det er ikke forårsaget af noget, forældrene gjorde eller ikke gjorde under graviditeten. Mutationen sker simpelthen som en tilfældig begivenhed under den komplekse proces med celledeling og fosterudvikling.

Genkendelse af symptomerne

Tegn og symptomer på Shprintzen-Goldberg syndrom kan variere dramatisk fra én person til en anden. Nogle personer oplever milde træk, mens andre står over for mere alvorlige udfordringer. Syndromet påvirker flere kropssystemer, hvilket betyder, at symptomer viser sig i forskellige områder af kroppen samtidigt.

Et af de karakteristiske træk er kraniosynostose, hvilket betyder, at kraniets knogler smelter sammen for tidligt under udviklingen før fødslen eller i tidlig spædbarnsalder.^[1][2] Normalt forbliver en babys kranieknogler adskilte og fleksible, hvilket gør det muligt for hjernen at vokse korrekt. Når disse knogler forbindes for tidligt, kan kraniet ikke udvide sig normalt, hvilket fører til en unormal hovedform. Denne for tidlige fusion skaber almindeligvis et langt, smalt udseende af hovedet. Den tidlige fusion kan påvirke forskellige kranieknogler, herunder de koronale, sagittale eller lambdoide suturer (de led, hvor kranieknogler mødes).^[4]

Ansigtet udvikler karakteristiske træk som følge af kraniosynostosen og andre skeletforandringer. Børn med Shprintzen-Goldberg syndrom har ofte vidt adskilte øjne, der kan se ud til at bule frem eller stikke ud.^[1][2] De ydre hjørner af øjnene kan pege nedad og give et hængende udseende. Panden fremstår typisk høj og fremtrædende. Ganens tag, kaldet palatum, er normalt højt og smalt, hvilket nogle gange kan påvirke fodring eller tale. Underkæben har tendens til at være lille og underudviklet, en tilstand kaldet mikrognati. Ørerne er ofte placeret lavere end normalt på hovedet og kan være roteret bagud.^[1]

Skelettet viser flere abnormiteter, der ligner træk set ved Marfan syndrom, hvilket er grunden til, at læger nogle gange bruger udtrykket marfanoid habitus til at beskrive kropstypen.^[2][3] Personer med dette syndrom har typisk usædvanligt lange arme og ben sammenlignet med deres torso. Deres fingre er lange og slanke, et træk kaldet araknodaktyli, som bogstaveligt talt betyder “edderkoppefingre”. Leddene har ofte et usædvanligt stort bevægelsesområde, hvilket gør det muligt for dem at bøje ud over, hvad der normalt er muligt. Dette kaldes ledhypermobilitet eller at være “dobbelledet”.^[1]

Rygsøjlen udvikler ofte en unormal side-til-side-kurve kaldet skoliose.^[1][4] Brystet kan have en usædvanlig form, enten ved at fremstå sunket ind (kaldet pectus excavatum) eller stikke udad (kaldet pectus carinatum). Nogle personer har fingre, der forbliver permanent bøjet, en tilstand kaldet kamptodaktyli, hvilket gør det vanskeligt at strække dem helt. Klumpfod, hvor foden er vredet ud af normal position, kan også forekomme og kan kræve behandling eller kirurgi for at rette op.^[1]

Hjerneudvikling og -funktion påvirkes almindeligvis. De fleste mennesker med Shprintzen-Goldberg syndrom oplever udviklingsforsinkelser, hvilket betyder, at de når milepæle som at sidde, gå eller tale senere end forventet.^[1][4] Intellektuel funktionsnedsættelse, der varierer fra mild til moderat, er typisk. Dette påvirker indlæringsevner og kan kræve særlig uddannelsesstøtte gennem hele livet. Nogle personer kan udvikle overskydende væske i hjernen, en tilstand kaldet hydrocephalus, som kan forårsage yderligere tryk og komplikationer, hvis den ikke behandles.^[1]

Hjerteproblemer, selvom de er mindre almindelige og typisk mindre alvorlige end ved Marfan eller Loeys-Dietz syndromer, kan stadig forekomme. Nogle mennesker udvikler mitralklapprolaps, hvor en af hjertets klapper ikke lukker korrekt.^[3][4] Aorta, hovedblodåren, der forlader hjertet, kan blive forstørret ved sin rod. Klapinsufficiens, hvor blod lækker tilbage gennem hjerteklapper, kan påvirke enten mitralklappen eller aortaklappen. Nogle personer har et hul mellem hjertets øvre kamre, kaldet et sekundært atrieseptumdefekt.^[4]

Fordøjelsessystemproblemer plager ofte mennesker med dette syndrom. Forstoppelse er almindelig og kan nogle gange være alvorlig. Nogle personer udvikler gastroparese, en tilstand hvor maven tager for lang tid om at tømme sit indhold, hvilket fører til kvalme, opkastning og ubehag.^[1] Brok, som er buler, hvor væv skubber gennem svage punkter i bugvæggen, udvikles ofte omkring navlen (navlebrok) eller i lyskeområdet (lyskebrok).

Huden kan fremstå usædvanligt tynd, næsten gennemsigtig, og får meget let blå mærker selv fra mindre bump.^[1] Fedtvæv under huden er ofte minimalt, hvilket giver et magert udseende. Babyer kan have svag muskeltonus, kaldet hypotoni, hvilket får dem til at føles “slappe”, når de holdes.^[2] Synsproblemer, især nærsynethed (myopi), er også karakteristiske fund, der kræver overvågning af en øjenlæge.^[4]

Forebyggelsesstrategier

Fordi Shprintzen-Goldberg syndrom skyldes spontane genetiske mutationer, der opstår tilfældigt under fosterudvikling, er der ingen kendte måder at forhindre tilstanden i at opstå i første omgang. Forældre kan ikke tage nogen handlinger under graviditeten – ingen kostændringer, kosttilskud eller livsstilsændringer – der ville forhindre disse tilfældige genetiske ændringer i at ske.^[1] Mutationerne opstår uden skyld fra noget, forældrene gjorde eller ikke gjorde.

For familier, der allerede har et barn med Shprintzen-Goldberg syndrom, eller hvor en forælder har tilstanden, tilbyder genetisk rådgivning dog værdifuld information og muligheder. Genetiske rådgivere er specialuddannede sundhedsprofessionelle, der kan hjælpe familier med at forstå chancerne for at få endnu et berørt barn, og hvilke reproduktive muligheder der kan være tilgængelige for dem.^[4]

Når først en specifik SKI-genmutation er blevet identificeret hos et berørt familiemedlem gennem genetisk testning, bliver flere testmuligheder mulige for fremtidige graviditeter. Prænatal testning kan udføres under graviditeten for at afgøre, om et udviklende barn har arvet mutationen. Denne testning kan involvere procedurer som amniocentese eller korionvillussampling, hvor læger tager prøver af væske eller væv fra graviditeten for at analysere barnets gener.^[4]

Præimplantationsgenetisk testning er en anden mulighed for familier, der bruger in vitro befrugtning (IVF) til at blive gravide. Med denne tilgang kan embryoner skabt i laboratoriet testes for mutationen, før de overføres til livmoderen. Dette gør det muligt for familier at vælge embryoner, der ikke bærer mutationen, hvilket markant reducerer risikoen for at få et berørt barn.^[4]

Selvom disse ikke kan forhindre syndromet i den generelle befolkning, giver de muligheder for informerede familieplanlægningsbeslutninger, når der er en kendt risiko. For det store flertal af familier, hvor Shprintzen-Goldberg syndrom opstår spontant uden nogen familiehistorie, ville disse reproduktive muligheder ikke være relevante, fordi der ikke er nogen måde at forudsige, hvem der vil blive berørt.

Hvordan kroppen fungerer anderledes

Forståelsen af, hvad der går galt inde i kroppen med Shprintzen-Goldberg syndrom, hjælper med at forklare, hvorfor så mange forskellige symptomer opstår. Det grundlæggende problem ligger i, hvordan celler kommunikerer og reagerer på væktstsignaler, hvilket påvirker udviklingen af flere væv fra før fødslen og gennem hele væksten.

TGF-β signalvejen fungerer som et sofistikeret meddelelsessystem inde i celler. Den kontrollerer grundlæggende processer såsom hvor hurtigt celler formerer sig, hvornår de modnes til specialiserede celletyper, hvordan de bevæger sig til deres korrekte placeringer under udviklingen, og endda hvornår de skal dø som en del af normal vævvedligeholdelse.^[2] SKI-proteinet fungerer normalt som en bremse på dette system og forhindrer det i at blive overaktivt. Når SKI-proteinet er ændret på grund af mutationer, fungerer denne bremse ikke korrekt.

Uden at bremsen fungerer korrekt, kører TGF-β-vejen på højt blus. Denne overdrevne signalering forstyrrer normal genregulering – i det væsentlige ved at ændre, hvilke gener der er tændt eller slukket på forskellige udviklingsstadier. Da denne vej påvirker så mange forskellige celletyper og væv i hele kroppen, skaber forstyrrelsen udbredte effekter.^[2]

I kraniet får denne forstyrrede signalering knoglerne til at smelte sammen for tidligt. Suturerne – de fleksible led mellem kranieknogler, der normalt tillader hovedet at udvide sig, efterhånden som hjernen vokser – lukker for tidligt. Dette skaber fysisk pres, der forhindrer normal hjernevækst og tvinger kraniet til at vokse i unormale retninger, hvilket producerer den karakteristiske lange, smalle hovedform og ansigtstræk set ved syndromet.^[2]

Skelettet påvirkes dybtgående, fordi knogleudvikling og vækst er stærkt afhængig af korrekt cellesignalering. Overvæksten af lange knogler skaber de usædvanligt lange lemmer og fingre, der er karakteristiske for syndromet. Den unormale udvikling af bindevæv – materialet der holder vores kroppe sammen og støtter strukturer – fører til ledhypermobiliteten, hvilket tillader led at bevæge sig ud over deres normale område. Det påvirker også, hvordan rygsøjlen udvikler sig, og bidrager til skoliose og brystkasseabnormiteter.^[4]

I bindevæv i hele kroppen svækker den overdrevne TGF-β signalering strukturelle proteiner. Dette forklarer, hvorfor huden fremstår tynd og let får blå mærker, hvorfor brok udvikles hyppigere, og hvorfor kardiovaskulære strukturer som aorta og hjerteklapper muligvis ikke dannes eller fungerer optimalt. Bindevævsproblemerne påvirker også fordøjelsessystemet og bidrager potentielt til den gastroparese og forstoppelse, mange personer oplever.^[1]

Hjerneudvikling er særligt følsom over for forstyrret cellesignalering. Den overdrevne TGF-β aktivitet kan føre til strukturelle abnormiteter i hjernen, såsom polymikrogyri (for mange små folder i hjernens overflade) eller problemer med hjernestrukturer som corpus callosum, der forbinder hjernens to halvdele. Disse strukturelle ændringer, sammen med forstyrrede mønstre af hjernecellemodning og dannelse af forbindelser, bidrager til den intellektuelle funktionsnedsættelse og udviklingsforsinkelser, der er karakteristiske for syndromet.^[4]

Det kardiovaskulære systems abnormiteter skyldes forkert udvikling af hjertestrukturer og blodkar under fosterudvikling. Hjerteklapperne dannes muligvis ikke med den korrekte struktur, hvilket fører til prolaps eller insufficiens. Væggene i blodkar, især aorta, kan være svagere end normalt, hvilket potentielt tillader dem at strække sig og udvide sig over tid.^[3]